臍血趨化因子CXCL10和CXCL12表達水平在胎兒窘迫新生兒腦損傷中的診斷價值

李玲

胎兒窘迫是指胎兒因各種急性或慢性因素導致缺血缺氧的一種綜合癥狀，因其往往伴隨著胎兒缺氧缺血的發生[1-2]，因此這類新生兒的腦、心、腎等常常受到損傷，尤其是腦損傷，預后較差，對患兒的生活質量造成極大的影響[3-4]。雖然隨著臨床診斷技術的提高，臨床對胎兒窘迫及腦損傷的診斷率有所提高，但仍存在較高的假陽性率，且新生兒中發生腦損傷的概率仍有3%～9%[5-6]，因此迫切需要新的參考指標提高對胎兒窘迫，甚至腦損傷的早期診斷率。CXCL10和CXCL12是趨化因子CC類家族成員，是內環境穩定性趨化因子，會在多種病理過程中表達上調，調節著炎性細胞的遷移和發揮功能[7-8]。但CXCL10和CXCL12在妊娠過程及胎兒窘迫中的研究較少。本研究擬通過臍血趨化因子CXCL10和CXCL12表達水平在胎兒窘迫新生兒腦損傷中的診斷價值，旨在為胎兒窘迫新生兒腦損傷的診斷及預測提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月本院收治的因宮內胎兒窘迫行剖宮產出生的新生兒80例，根據有無腦損傷，分為腦損傷組(35例)，無腦損傷組(45例)，選取同期行正常剖宮產分娩的新生兒(30例)為對照組。排除標準：產婦伴有妊娠期高血壓疾??；產婦伴有妊娠期糖尿??；產婦伴有肝內膽汁淤積癥。各組產婦和新生兒的一般資料比較(表1)。

表1 各組產婦與新生兒一般資料比較(±s)

組別 產婦年齡/歲 平均孕周/周 產次/次 孕次/次 新生兒體質量/kg對照組 27.61±3.13 38.71±2.36 1.35±0.51 1.67±0.63 3.36±0.51無腦損傷組 27.11±3.75 39.33±2.57 1.31±0.47 1.71±0.69 3.29±0.56腦損傷組 28.95±3.18 39.67±3.09 1.39±0.56 1.70±0.75 3.31±0.57 F值 2.139 1.771 1.323 1.116 1.129 P值 1.103 0.933 0.811 1.003 0.919

1.2 診斷標準 胎兒窘迫診斷標準：①胎心率發生異常。胎心率＜110次/min或胎心率＞160次/min、重度變異減速或頻繁晚期減速。②羊水胎糞污染。羊水胎糞污染伴有胎心監護異常。滿足上述①和②中的一項診斷為宮內胎兒窘迫。

新生兒腦損傷以頭顱核磁共振檢查的異常表現作為診斷標準：深部腦白質損傷；腦干或小腦損傷；腦梗死；顱內出血；背側丘腦和基底節發生改變；矢旁區腦損傷；腦水腫。滿足上述任意一項診斷為新生兒腦損傷。

1.3 CXCL10和CXCL12水平的檢測 產婦分娩成功后即進行斷臍，抽取臍帶血5 mL，應用免疫雙抗體夾心法，通過日立7600全自動生化儀進行CXCL10和CXCL12表達水平檢測。操作嚴格按說明書進行。

1.4 核磁共振檢查 經新生兒父母知情同意后，由影像科醫師對新生兒進行腦核磁共振檢查。

1.5 新生兒神經行為評分(NBNA) 包括5個方面的內容：行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評估共20項，滿分為40分。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件對資料進行統計分析，計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗，計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關系數進行相關性分析。采用受試者工作(ROC)曲線評價CXCL10和CXCL12對新生兒腦損傷的診斷價值。單因素及多因素分析采用Logistics回歸模型。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 各組新生兒臍血CXCL10和CXCL12檢測結果比較 3組臍血CXCL10和CXCL12水平比較，差異有高度統計學意義(F＝7.336，6.135，均P＜0.01)；進一步兩兩比較，CXCL10和CXCL12水平在對照組、無腦損傷組、腦損傷組中逐漸升高，差異有統計學意義(P＜0.05，表2)。

表2 各組新生兒臍血CXCL10和CXCL12檢測結果比較(±s) 單位：ng/mL

表2 各組新生兒臍血CXCL10和CXCL12檢測結果比較(±s) 單位：ng/mL

注：與對照組相比，均*P＜0.05；與無腦損傷組相比，均#P＜0.05

指標 對照組 無腦損傷組 腦損傷組 F值 P值CXCL10 81.15±13.91 115.36±15.77* 159.51±17.33*# 7.336 0.001 CXCL12 4.13±1.03 5.79±1.36* 7.63±1.79*# 6.135 0.005

2.2 CXCL10和CXCL12水平對新生兒腦損傷的診斷價值 ROC曲線分析顯示：CXCL10曲線下面積(AUC)為0.905，血清CXCL12的AUC為0.937，對新生兒腦損傷有較好的診斷價值(圖1)。

圖1 CXCL10和CXCL12水平對新生兒腦損傷的診斷價值

2.3 各組新生兒NBNA評分比較 對照組新生兒NBNA評分為(36.15±2.77)分，無腦損傷組新生兒NBNA評分為(31.93±2.51)分，腦損傷組新生兒NBNA評分為(25.31±2.33)分，兩兩比較，差異均有統計學意義(P＜0.05，圖2)。

圖2 各組新生兒NBNA評分比較

2.4 CXCL10和CXCL12水平與NBNA評分相關性分析 通過對110例研究對象的CXCL10和CXCL12水平與NBNA評分，進行Pearson相關性分析后，發現CXCL10和CXCL12水平與NBNA評分均呈負相關(r＝－0.891，r＝－0.933，P＜0.001，P＜0.001，圖3～4)。

圖3 CXCL10水平與NBNA評分的相關性

圖4 CXCL12水平與NBNA評分的相關性

2.5 新生兒發生腦損傷的多因素分析 將單因素結果有統計學差異的變量，納入多因素分析后結果顯示，CXCL10、CXCL12為影響新生兒發生腦損傷的危險因素(P＜0.05，表3)。

表3 新生兒發生腦損傷的多因素分析

3 討論

胎兒窘迫導致腦損傷，仍有較高的發生率，預后較差?；純耗X組織受到損傷，往往是由于腦組織缺氧缺血，造成腦組織功能不足且微環境發生改變，炎性因子浸潤。但由于胎兒缺氧缺血的發生，并無明顯的臨床改變，且胎心監護仍有一定的假陰性率，造成胎兒神經系統受到損傷。相關研究[9-10]發現，宮內缺氧缺血的早期，即可引起胎兒神經元的變化，如細胞核、細胞膜發生溶解。因此如何早期發現胎兒缺氧缺血，甚至腦損傷，一直是臨床研究的熱點。

近年來研究[11]發現，胎兒腦損傷的發生與炎性因子的浸潤密切相關。本研究擬通過臍血趨化因子CXCL10和CXCL12在胎兒窘迫新生兒腦損傷中的表達變化，旨在為胎兒窘迫新生兒腦損傷的診斷及預測提供參考依據。

既往研究顯示[12]，腦損傷的發生伴隨著體內炎性細胞及炎性因子的變化。本研究結果顯示CXCL10和CXCL12水平在正常剖宮產新生兒、宮內窘迫無腦損傷新生兒、宮內窘迫腦損傷新生兒逐漸升高，提示CXCL10和CXCL12在宮內窘迫及腦損傷的發生、發展過程中發揮重要作用，炎性因子的浸潤、聚集或許與胎兒窘迫、腦損傷的發生有關。Aminzadeh等[13]的研究顯示，CXCL10和CXCL12在早產產婦的血清中表達上調，提示CXCL10和CXCL12在異常妊娠的過程中表達水平將發生變化。Xia等[14]對微血管內皮細胞進行缺血缺氧處理后，發現CXCL10基因激活，促進CXCL10表達上調，并促進NF-κB、缺氧誘導轉錄因子-1α等的分泌，這可能也是影響胎兒窘迫發生腦損傷的機制之一。Bouaguel等[15]研究發現，梗死后組織CXCL12高表達，通過促進炎癥和纖維化對腦損傷后的組織具有不利影響，且促進Th1細胞的侵襲，損傷細胞。因此，CXCL10和CXCL12可通過炎癥細胞的侵襲和相關細胞因子的作用，造成宮內窘迫新生兒的腦組織損傷。由此推測，CXCL10和CXCL12及其受體的抑制劑，可減弱炎癥細胞的遷移和浸潤，減少炎癥因子的作用，可能成為臨床上治療早期窘迫新生兒腦損傷的新途徑。

本研究結果顯示，CXCL10和CXCL12水平與新生兒神經行為評分具有明顯相關性。CXCL10和CXCL12水平與新生兒神經行為評分均呈負相關，兩者水平越高，新生兒神經行為評分越低，提示當CXCL10和CXCL12表達水平上調，胎兒體內炎性細胞及多種炎性因子增多，對胎兒腦損傷的作用增大。CXCL10和CXCL12水平可作為預測胎兒發生宮內窘迫甚至腦損傷的參考指標，兩者的水平變化，預示著胎兒體內缺血缺氧的發生。ROC曲線分析顯示：CXCL10的AUC為0.905，血清CXCL12的AUC為0.937，對新生兒腦損傷有較好的診斷價值。因此，CXCL10和CXCL12可作為窘迫新生兒發生腦損傷的預測指標。對可能影響胎兒發生腦損傷的相關危險因素進行分析后，發現CXCL10和CXCL12是影響新生兒發生腦損傷的危險因素。

綜上所述，臍血趨化因子CXCL10和CXCL12表達水平對胎兒窘迫新生兒腦損傷有較好的診斷價值，可作為預測新生兒腦損傷的參考指標。