三氧化二砷聯合改良氟達拉濱+阿糖胞苷+粒系集落刺激因子方案治療復發難治急性髓性白血病的療效觀察

張琳琳

遼寧省岫巖縣中心人民醫院血液內科 114300

目前，臨床治療AML最有效的方法就是造血干細胞移植，即通常所說的骨髓移植。但是AML患者必須接受化療，而且要達到完全緩解的標準后才能接受移植。臨床實踐數據顯示[1]，60%～80%的成人AML接受標準方案誘導后達到完全緩解，而約有30%的首次治療患者則出現原發耐藥，形成反復難治性AML。由于標準方案誘導無效，因此反復難治AML的有效治療方案成為血液腫瘤研究的重難點。為分析AT與FLAG方案聯合治療在反復難治AML中的應用價值，開展如下觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月—2017年12月收治的反復難治AML患者64例作為觀察對象。其中男39例，女25例；年齡14～65歲，平均年齡(36.47±5.73)歲，根據隨機數字表法將其分為對照組和治療組，每組32例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合反復難治AML診斷標準；(2)無嚴重心、肺、肝、腎疾??；(3)已完成既定化療。排除標準：(1)相關用藥禁忌患者；(2)精神疾病患者；(3)無法完成隨訪或中途脫落者。

1.2 治療方法 對照組：采用單純AT治療，取10ml濃度為0.1%的AT注射液(生產廠家：哈爾濱伊達藥業有限公司,批號H20030347)，與500ml濃度為15%的葡萄糖溶液均勻混合，行3h靜滴，并按照每天1g/m2的標準，持續靜滴阿糖胞苷(生產廠家：ActavisItalyS.p.A；批號：H20160403)，1周為1療程。治療組：在對照組治療基礎上，聯合FLAG治療方案[氟達拉濱(Flud)+阿糖胞苷(Ara-C)+粒細胞集落刺激因子(G-CSF)]，按照每天25mg/m2的標準，連續5d給予改良氟達拉濱(生產廠家：山西普德藥業有限公司；批號：H20067309)靜滴。阿糖胞苷用法同對照組。靜滴300μg粒系集落刺激因子[生產廠家：協和發酵麒麟(中國)制藥有限公司；批號：S20010062]，1次/d。1周為1個療程。

1.3 觀察指標 評價2組患者臨床治療的有效率，CR(完全緩解)：ANC(中性粒細胞計數)≥1.5×109/L；PLT(血小板)≥100×109/L；骨髓中原始細胞≤5%；PR(部分緩解)：ANC、PLT標準與CR相同，骨髓中原始細胞為5%～20%；NR(未緩解)：骨髓中原始細胞≥20%[2]；有效率=(CR+PR)/樣本數×100%。同時，統計2組患者骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、腹瀉、靜脈炎等不良反應的發生情況。

2 結果

2.1 2組患者有效率比較 治療組的有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.111，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者有效率對比〔n(%)〕

2.2 2組患者不良反應發生率比較 治療組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.102,P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不良反應發生率比較〔n(%)〕

3 討論

目前反復難治AML的臨床治療主要有4種方法，分別是非交叉耐藥的化療方案、新型化療方案、靶向治療以及骨髓移植。上述方法各有利弊，其中以AT與改良氟達拉濱為主的FLAG方案治療效果最佳，并且得到了血液腫瘤絕大多數醫生的認可。下面對該療法的作用機制予以具體分析：

AT：即俗稱的“砒霜”，為劇毒物質，但是在反復難治AML的臨床治療中，AT作為基準試劑，能夠對機體中存在于NB4細胞中的PML-RARa水平進行調節，促使腫瘤細胞重新按照程序化進行凋亡，歸于正常軌道。

改良氟達拉濱屬于周期性非特異性藥物，是腺嘌呤類似物經過氟化后的產物。當它進入細胞后，會轉化為F-araATP，沉積到一定程度后，會通過細胞毒性一致DNA的復制，阻斷RNA轉錄，最終達到抑制蛋白質合成的目的。同時，該藥物還能與RNA鏈進行結合，通過終端作用加速白血病細胞的凋亡進程，因而有效降低機體的腫瘤負擔。有學者通過體內外實驗發現[3]，改良氟達拉濱聯合阿糖胞苷可發揮良好的協同作用，反復難治AML患者在經改良氟達拉濱治療后，再采用阿糖胞苷治療，可促進細胞對阿糖胞苷的吸收，強化滅殺白血病細胞的功效。最重要的是，二者聯用不存在交叉耐藥性，因此近幾年在反復難治AML的骨髓移植處理中得到了廣泛應用，并且取得了一定的效果。

阿糖胞苷：屬于抗代謝的抗腫瘤藥物，經過代謝后會轉變為Ara-CTP。Ara-CTP不僅能通過滲入阻斷DNA核苷酸鏈的延長，或使其斷裂，還能對DNA多聚酶進行抑制，只是前者的作用更為明顯。白血病患者對阿糖胞苷產生耐藥和代謝酶具有密切關聯。大量的動物實驗和臨床研究都指出，阿糖胞苷能直接抑制白血病細胞的DNA，而且使用的劑量越大，對白血病細胞的殺滅作用就越強，二者為正相關[4]。

粒系集落刺激因子：近幾年來研究發現，粒系集落刺激因子對于AML細胞的增殖具有顯著的誘導作用。在粒系集落刺激因子的作用下，白血病的原始細胞會從靜止期轉變為增殖期。這樣一來，機體內S期細胞所占的比例就會變大，白血病細胞對周期特異性藥物的敏感性也會因此而增強。最開始采用化療藥物序貫療法以及造血生長因子治療白血病的初衷也是對白血病細胞的克隆進行刺激，讓耐藥的白血病細胞進入增殖期，提高它對化療的敏感性，借此來強化化療藥物治療白血病的療效。應用粒系集落刺激因子，可以促進白血病肝細胞的分離，加速其凋亡進程。

通過上述分析可知，運用AT聯合FLAG方案治療反復難治AML可以有效提高治療有效率。本文中，治療組有效率明顯高于對照組，充分證實AT與FLAG方案聯合治療反復難治AML的有效性。同時，治療組不良反應發生率明顯低于對照組，表示聯合治療具有較高的安全性。

綜上所述，采用AT聯合FLAG方案治療反復難治AML療效顯著，安全性高，適合臨床推廣。