宮頸神經內分泌腫瘤的研究進展

朱其舟，李慧娟，肖仲清，舒寬勇

(江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)來源于神經內分泌細胞，是一組極具侵襲性的疾病，常發生在胃腸道、胰腺和肺部，其他組織器官罕見，發生于女性生殖道的病例報道較少[1]。NETs少見于宮頸腫瘤，其具有較強侵襲性及遠處轉移的特性，因其病理學特點與小細胞肺癌相似，治療原則多為借鑒。1997年美國癌癥研究會將宮頸神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC)分為典型類癌、非典型類癌、大細胞神經內分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，LCNEC)、小細胞神經內分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)4類[2]。2014年WHO婦科腫瘤分類將NECC分為低級別和高級別神經內分泌腫瘤2類，其中低級別腫瘤包括典型類癌和非典型類癌，而高級別腫瘤包括小細胞和大細胞神經內分泌癌[3]。NECC惡性程度高、侵襲性強且目前并沒有一致公認的診療指南，多數疾病為高級別腫瘤并預后較差。本文就宮頸神經內分泌腫瘤的臨床特征、病理學特征、診斷與治療及其預后的研究進展進行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 臨床特征

NECC約占宮頸腫瘤的0.9%～1.5%，美國每年新發病例約100～200例，年發病率約0.06/10000[3]。我國NECC發病率在宮頸腫瘤中應為較低水平，但缺乏大數據統計支持。NECC患者一般相對年輕，主要臨床癥狀表現為陰道不規則出血、性交后陰道出血、盆腔腫塊或者腹痛等，偶爾伴有Cushing綜合征、低血糖癥、類癌綜合征、視覺障礙等一些罕見并發癥，大部分患者無神經內分泌相關癥狀。婦科檢查可發現宮頸腫瘤(直徑0.5～11 cm)，病變通常較大，有時呈桶狀外觀[4]。該病常伴有淋巴脈管間隙浸潤及淋巴結轉移，與宮頸鱗狀細胞癌及腺癌相比，其更容易發生遠處轉移，有時也伴發于宮頸鱗癌及腺癌病例中[5]。

2 病理學特征

普遍認為NECC來源于宮頸被覆上皮中的神經內分泌細胞，或宮頸儲備細胞經由神經內分泌化生發展而來。低級別腫瘤發生可用內分泌細胞增生是癌前病變這一理論來解釋，而高級別腫瘤則與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染有關，幾乎所有高級別腫瘤中都能檢測到高危型HPV-DNA表達，其中HPV18型約占13%～82%，HPV16型約占3%～30%[6]。

2.1 低級別腫瘤

典型類癌和非典型類癌在NECC中非常罕見，二者形態學和細胞學特征類似。類癌腫瘤有豐富細胞質和細胞核，具有精細顆粒狀染色質且核仁可見。通常沒有壞死，核分裂像<2 個·10 HPF-1。非典型類癌特點是細胞學異型性更大，有絲分裂活性Ki-67標記指數高于前者，可具有壞死區域，核分裂像在2～10 個·10 HPF-1[7]。這類腫瘤通常具有高度侵襲性，甚至在早期就發生亞臨床淋巴和血行轉移。

2.2 高級別腫瘤

SCNEC和LCNEC具有相同組織病理學特征，多具有不規則融合壞死區域和大塊毛刺樣中央壞死腫瘤巢，并侵犯周圍血管和神經。區別在于SCNEC由胞質較少的小圓細胞或梭形細胞組成，核深染、核仁不明顯且常見壞死凋亡和淋巴間隙侵襲，而LCNEC腫瘤細胞更大，具有更豐富的嗜酸性細胞質和更大的囊泡核且核仁更明顯，有絲分裂活性高，脈管侵襲更為嚴重，常需要免疫組化協助診斷[7]?；旌闲透呒墑e腫瘤較少見，但經?？砂l現NECC伴發其他病理類型上皮內病變或浸潤癌，如宮頸腺癌或頸管腺癌，伴發鱗狀細胞癌或腺鱗癌較少，原位腺癌或高級別鱗狀上皮內病變也時有發現[8]。

2.3 免疫組化標記物

在NETs中，免疫組化檢測常提示嗜鉻粒蛋白(chromogranin，CgA)、神經細胞黏附分子(neural cell adhesion molecular，NCAM或稱CD56)、突觸素(synaptophysin，Syn)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和PGP9.5呈陽性表達[9]。其中以NSE、CgA和Syn最有意義，CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達，所以其特異性最低。MC CLUGGAGE等[9]發現約有52%NECC呈現CgA陽性，在所有病例中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1個是陽性的。在REKHI等[10]的研究中。Syn表達率為59.4%(22/37)，CgA陽性表達率為72.9%(27/37)，CD56陽性表達率為100%(8/8)，NSE陽性表達率為87.5%(7/8)。其他神經內分泌標記物也有表達，包括血清素、生長抑素、胃泌素和胰高血糖素等[11]。由此可見常規HE染色和聯合免疫組化染色對NECC的診斷有很大幫助。

3 診斷

NECC臨床癥狀與常見類型宮頸癌無明顯區別，通過組織病理活檢可初步診斷，偶爾會在子宮切除后才能夠做出最后診斷。液基細胞學也是輔助診斷手段之一，宮頸細胞學提示LCNEC表現為大細胞染色質粗糙、核仁明顯、有絲分裂活性強。但需要提出注意的是，疾病在早期時多浸潤間質，宮頸上皮細胞可無腫瘤細胞存在，宮頸細胞學檢查結果常常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現，因此導致此病經常無法早期確診。通過上述HPV檢測及免疫組織化學染色能協助診斷，在排除其他部位原發性神經內分泌癌轉移后，根據病理學特性，神經內分泌標志物達2種或2種以上及上皮性組織標志物達1種或1種以上陽性即可確診。SCNEC表現出極具侵襲性的生物學行為，極高的淋巴和血行播散傾向，甚至早期診斷的患者中也具有高死亡率[12]。骨、腦、肝和骨髓是遠處轉移最常見的部位[13]。因此SCNEC患者應該接受診斷性影像學檢查以排除骨、肝、腦和骨髓轉移。PET-CT則對于低分化腫瘤或胃腸道、胰腺來源的腫瘤診斷有一定的優勢。

4 治療

NCCN并沒有發布針對NECC的診療指南，過去一些專家共識和回顧性研究也并沒有得出一致性推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術、靜脈化療、放射治療等手段的個體化綜合治療[14]。

低級別NECC發病罕見，針對該類腫瘤的診治僅有個案報道。有研究[6]提示順鉑、卡鉑或紫杉醇類藥物對非典型類癌的轉移性病變效果不佳，同時也有學者[15]成功運用鏈脲佐菌素和5-氟尿嘧啶進行肝臟動脈栓塞化療治療非典型類癌根治性子宮切除術后的多發肝轉移灶。

在LCNEC治療方面，PENG等[16]報道了12例病例，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例及ⅡA期1例，所有病例均行根治性子宮切除，繼之8例患者行輔助化療，其中2例同時接受術后輔助放射治療；有7例患者(58.33%)在術后的6～24個月出現轉移復發并導致死亡。SATO等[17]對6例ⅠB-ⅡA期LCNEC患者進行了根治性手術+術后輔助放化療，其中4例(67%)死于腫瘤；1例患者接受了肺葉切除術和術后12個月肺轉移病灶放療，該患者139個月后仍然存活；另1例患者獲得了術后12個月無疾病進展生存。還有研究[18]提示在62例LCNEC患者的治療中，圍術期化療對于延長OS是一個獨立預后變量(P=0.04)，并且使用鉑類藥物聯合依托泊苷(P=0.002)或不聯合依托泊苷(P=0.003)相較其他化療方案相比，生存率顯示出明顯改善。

在SCNEC治療方面報道相對較多。在VISWANATHAN等[19]報道的接受放射治療的15例SCNEC病例中，只有2例(13%)在放射野內復發，但有7例(47%)在放射野外復發，尤其是其中5例為腹主動脈旁淋巴結復發，2例為陰道復發。宮頸腫瘤直徑<2 cm的患者在初始治療至復發的間隔時間上明顯要長于宮頸腫瘤直徑更大的患者。新輔助化療、術后輔助化療以及同期放化療均可用于治療SCNEC，最常用的方案包括順鉑+依托泊苷(PE)；長春新堿+多柔比星+阿霉素環磷酰胺(VAC)；順鉑+長春新堿或長春堿+博來霉素(PVB)；順鉑+多柔比星+依托泊苷(PAE)；順鉑+5-氟尿嘧啶(P-FU)；卡鉑+依托泊苷(CE)，卡鉑+紫杉醇(CP)；順鉑+伊立替康(PI)等。在一項回顧性研究[4]中，34例早期SCNEC患者接受了根治性手術+輔助化療±同期放療，2年生存率為38%，使用PE和VAC方案化療可取得更好的臨床轉歸。YUAN等[20]回顧了23例ⅠB-Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宮切除術+淋巴結清掃術+輔助化療，平均隨訪了23.2個月，接受VAC/PE方案化療的患者生存率為68%，而接受其他方案者為33%(P=0.007)，所有死亡病例都有盆腔外轉移。一項日本賓庫癌癥中心的研究[21]對11例SCNEC患者和12例LCNEC患者進行治療，其中18例Ⅰ—Ⅱ期患者行根治性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，繼之9例患者行術后輔助化療，7例患者接受同步放化療，2例患者行單純放療。接受輔助化療的患者與同步放化療組或單純放療組患者相比，獲得了更好的生存率(HR=0.21；95%CI=0.030～1.51)，所有5例Ⅲ—Ⅳ期患者均因腫瘤死亡。COHEN等[22]回顧了188例SCNEC患者，其中135例為Ⅰ—ⅡA期，45例為ⅡB—ⅣA期，8例為ⅣB期疾病。Ⅰ—ⅡA期患者行根治性子宮切除術的5年生存率為38.2%，而非手術組則僅為23.8%(P<0.001)。新輔助化療或同期化放療改善了ⅡB—ⅣA期患者的3年生存率(17.8%)，未接受化療患者則僅為12.0%(P=0.04)。該研究證實在多變量分析中(早期SCNEC除外)，行靜脈化療和根治性子宮切除術是改善生存率的獨立預后變量。

綜上，早期腫瘤治療應包括根治性子宮切除+輔助化療或同期放化療；局部晚期腫瘤可進行新輔助化療+同期放化療+輔助化療；晚期轉移腫瘤可進行姑息性化療。有學者進行薈萃分析[23]后得出治療建議：1)宮頸ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宮切除術+盆腔及腹主動脈淋巴結清掃術，術后補充5～6個療程PE方案化療。淋巴結陽性、宮旁陽性或手術切緣陽性者補充3個療程PE方案化療+含順鉑同步放化療。2)ⅠB2、ⅡA2期患者可接受3個療程PE方案新輔助化療，隨后進行根治性子宮切除術+盆腔及腹主動脈淋巴結清掃術。CR者(宮頸腫瘤消失并淋巴結陰性)和PR者(殘留病灶<3 mm間質浸潤并淋巴結陰性)可再補充3個療程PE方案輔助化療。殘留病灶>3 mm間質浸潤并淋巴結陰性以及宮頸外殘余病灶伴或不伴淋巴結陽性者可行含順鉑同步放化療+3個療程PE方案化療。3)ⅡB-ⅣA期患者可行3程PE方案化療+含順鉑同步放化療(包括盆腔和主動脈旁區域)+3個療程PE方案化療。4)ⅣB期患者以姑息治療為原則，行4～6個療程PE方案化療+盆腔或遠處轉移灶的姑息性放療。

5 預后及隨訪

由于病例數太少，典型類癌的預后較難評估；對于非典型類癌來說，通常在早期就出現亞臨床淋巴和血行轉移，因而具有高度侵襲性的臨床表現[15]。SCNEC是最常見、最具侵襲性的NECC病理亞型，與其他臟器小細胞癌顯示出相同的組織學特征，早期病變時就較易出現淋巴和血行播散，呈現出極具侵襲性的生物學行為。腫瘤分期是SCNEC的獨立預后因子[24]，腫瘤直徑、淋巴結轉移、肌層浸潤、脈管間隙癌栓及切緣陽性均與5年生存率相關[25]。有報道[24]SCNEC總5年生存率為14%～67%，其中早期患者為30%～60%，中晚期患者為0%～17%。LCNEC較前者少見，中位發病年齡37～57歲，表現出較具侵襲性的生物學行為，所以該亞型早期病例就容易復發或出現遠處轉移，大部分患者在確診2～3年就因腫瘤死亡[16]。不論采取何種治療方式，患者治療結束應進行影像學評估。此后建議第一年每3個月復查1次，第二年每6個月復查1次，第三年后每12個月復查1次。包括常規癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查、TCT檢測、HPV檢測、陰道鏡檢查等，同時建議定期影像學檢查，如CT、PET/CT。

6 展望

令臨床醫生棘手的是，NECC早期患者容易出現復發，晚期患者預后很差，5年生存率較低，如何能找到更行之有效的治療方案是許多研究者持續關注的問題，隨著以分子生物學和基因遺傳學為手段的深入研究，人們正逐步在揭示NECC的發生發展機制。以生長抑素受體2A(somatostatin receptor，SSTR2A)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)等相關信號通路為切入點的基礎和臨床研究正成為熱點[26]，目前m-TOR抑制劑及抗血管生成藥物已先行探索應用在NECC治療中，或許精準醫學理念有望助力臨床醫生更好地治療NECC。