無導線起搏器研究進展

李廣平，上官文鋒

(天津醫科大學第二醫院心內科 天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室 天津心臟病學研究所，天津 300211)

新中國成立70年來，在黨和國家的支持下，在一代又一代起搏電生理學專家的努力下，我國心臟起搏電生理事業取得了巨大進步。特別是改革開放以來，中國起搏電生理事業得到了突飛猛進的發展。目前，我國起搏器的臨床治療學方面已達到國際先進水平，但是起搏器的研發領域仍與國際先進水平然存在較大差距。隨著我國科技水平的提高，近年我國起搏器的研發和臨床應用有了新的進展。

心臟起搏器的應用已有50余年的歷史，對緩慢性心律失常的治療具有重要作用，挽救了無數患者的生命[1]。我國心臟起搏器的研制和臨床應用始于20世紀60年代末，方祖祥、周金臺、黃冶焯等老一輩心電生理和起搏專家與生物醫學工程技術人員共同研發了我國第一代植入式人工起搏器。周金臺教授與生物醫學工程技術人員研制的植入式VVI型(天津712型)人工心臟起搏器挽救了許多緩慢性心律失?；颊叩纳?，為我國心臟起搏事業的發展做出了卓越的歷史性貢獻。隨著科技的發展，起搏器在功能參數及電池技術方面取得了巨大的進展，起搏器的智能化程度已經達到了較高水平，其治療的可靠性和有效性也明顯提高，核磁共振兼容起搏器也已廣泛應用于臨床，但植入起搏器的相關并發癥，特別是囊袋和起搏導線的相關并發癥仍不容忽視。

1 導線起搏器的不足

心臟起搏器通過導線電極傳導由電池提供能量的電脈沖，刺激電極所接觸的心肌，使心臟激動和收縮，達到治療目的。隨著導線起搏器的廣泛應用，其相關臨床并發癥逐漸顯現。據統計，導線起搏器植入2～6個月的并發癥發生率高達9.5%～12.4%，且并發癥的發生主要與起搏器和(或)電極導線的植入有關[2-3]。埋于皮下的脈沖發生器有出現囊袋內出血血腫的風險，特別是對于需要服用抗凝藥物的患者；此外，起搏器植入后存在感染風險，特別是術后早期需要再次手術更換起搏器的患者，其感染風險較無需再次手術患者高15倍[4-5]。研究發現，約10%的起搏器植入患者可出現急性或慢性起搏器導線相關并發癥[6]。

起搏器電極通常經靜脈穿刺或鎖骨下靜脈穿刺植入，可導致氣胸、血胸等并發癥。起搏電極可促進血栓形成，導致血栓栓塞的風險升高；起搏電極植入還可造成血管狹窄阻塞和感染(有時需要拔除電極才能控制)；起搏電極絕緣層損傷引起起搏閾值和阻抗異常，甚至導致起搏電極斷裂[6]。此外，起搏電極還可能損傷三尖瓣瓣葉，引起三尖瓣關閉不全，故需引起重視[3]。隨著對起搏器研究的不斷深入，為了解決特殊患者起搏器囊袋和電極導線所致并發癥，無導線起搏器應運而生。

2 無導線起搏器

2.1無導線起搏器的發展歷程 基于傳統經靜脈導線起搏器的不足，無導線起搏器成為新的研究熱點。20世紀60年代，人們就開始對無導線起搏器的可行性進行探索，Spickler等[7]首先成功將無導線起搏器植入犬右心室中，但由于技術的限制未能臨床應用。Goto等[8]設計了可自動將機械能轉化為電能的起搏裝置，其產生的電能可驅動起搏器以140次/min的頻率起搏心室。隨著電池技術的進步，高能量密度鋰離子電池已應用于無導線起搏器[9]。Koruth等[10]成功將無導線起搏器植入10只羊的右心室，起搏時間達90 d，驗證了無導線起搏器在羊模型中的應用有效性。

目前已臨床應用的無導線起搏器有兩種，分別為雅培-圣猶達公司生產的Nanostim無導線起搏器(leadless cardiac pacemakers，LCP)和美敦力公司生產的Micra經導管起搏系統(transcatheter pacing system，TPS)，以上兩種無導線起搏器的所有組件(脈沖發生器、電子元器件、電池、感受器)均被壓縮放入一個“膠囊”中，并可直接植入右心室，避免了起搏器導線及起搏器囊袋的相關并發癥。

2.2無導線起搏器特性 LCP和TPS的體積和重量均明顯小于傳統起搏器，體積只有傳統起搏器的1/10左右，重量僅2 g。與LCP(42 mm×5.99 mm，體積為1 cm3)相比，TPS(25.9 mm×6.7 mm)更粗、更短、體積更小(0.8 cm3)。LCP和TPS均通過可調彎鞘管經股靜脈植入右心室內，LCP可經由 18 F的鞘管植入，而TPS只能通過23 F鞘管植入。LCP頂部有類似螺旋電極的固定裝置(最大1.3 mm)，可擰入心肌固定于右心室，而TPS頂端有4個鎳鈦固定翼，釋放展開后尖端朝向心腔內，起固定作用。無導線起搏器最佳固定位置為右心室間隔部，其次為右心室心尖部，但應盡量避免固定于右心室游離壁，以降低心肌穿孔的風險。

盡管無導線起搏器的體積很小，LCP的電池壽命卻與傳統單腔起搏器相近。LCP的耗用電流只有1 μA，明顯低于同廠家單腔起搏器的6.26 μA。LCP無起搏導線損耗，選用了能量密度更高的鋰碳單氟化物電池以及更省電的遙測技術，延長了無導線起搏器的起搏壽命，而TPS的電池壽命相對較短，約為LCP電池壽命的1/2。TPS起搏器在1.5 V、0.24 ms、60次/min、阻抗500 Ω、100%起搏比率下的預測電池壽命為9.6年，而LCP起搏器在同等設置下的預測電池壽命可達14.7年。與LCP相比，TPS電池壽命短可能與其電池容量小(248 mAh比120 mAh)，以及節能設計有關。

TPS采用內置三軸加速感應器，而LCP通過內置溫度傳感器進行運動感知，可隨溫度變化改變起搏心率，具有良好的頻率適應性[11-12]。LCP和TPS均采用無鐵材質制作，可行1.5 T核磁共振檢查，TPS甚至可行3 T核磁共振檢查，但需要進一步的臨床驗證[13]。

2.3無導線起搏器相關臨床研究 隨著無導線起搏器的臨床應用，無線起搏器的臨床研究也取得了相關研究進展。LEADLESSⅠ研究[14]對33例適合植入單腔起搏器(VVI/R)患者進行了植入LCP的研究，患者入選標準為永久心房顫動合并房室傳導阻滯患者、竇性心律合并二度或三度房室傳導阻滯且活動量少或預期壽命較短的患者、竇性心動過緩合并間歇停搏或電生理檢查無異常的暈厥患者，其中32例成功植入LCP，手術時間平均為(28±17) min，手術成功率為97%，1例患者植入過程中發生心臟壓塞，行緊急開胸手術，5 d后死于卒中；另1例患者錯經未閉卵圓孔將LCP植入了左心室，及時發現并成功取出后重新植入新的起搏器；術后3個月隨訪發現，無并發癥發生率為94%(31/33)[15]。術后1年的隨訪顯示，起搏器的起搏閾值、阻抗、感知等起搏參數均正常；無新的并發癥出現，無電池衰減、過感知或感知功能不良出現。

LEADLESSⅡ研究[16]對527例植入LCP患者的研究發現，術后發生心臟壓塞8例，LCP急性脫位6例(其中4例移位至肺動脈，2例脫位至股靜脈，所有移位和脫位起搏器均成功經皮取出)，因起搏閾值明顯升高而取出LCP者4例，LCP植入成功率為95.8%，重要不良事件發生率為6.5%，血管入路并發癥發生率為1.2%。手術醫師的系統訓練可明顯降低手術并發癥的發生率。

一項對725例植入TPS患者的多中心、前瞻性、非隨機Micra研究發現，TPS植入成功率為99.2%(719/725)，主要安全終點事件的發生率為96%；其中1例患者因腎衰竭代謝性酸中毒死亡，11例出現心包滲出，5例合并腹股溝穿刺部位損傷，但無起搏器移位及確診的全身感染發生，并發癥發生率為4%[17]。將以上研究與既往6項美敦力導線起搏器隊列研究(n=2 667)進行比較發現，TPS植入6個月的主要并發癥發生風險更低(4.0%比7.4%,P=0.001)；術后1年TPS的主要并發癥發生率較導線起搏器低(4.0%比7.6%)，其中長期住院治療風險降低47%，手術操作及術后無并發癥發生率穩定于96%，新出現4例并發癥(3例新發心力衰竭，1例起搏器綜合征)，未出現起搏器位移、遙測異常和起搏器感染[18]。

2.4無導線起搏器的優點 無導線起搏器有效避免了因植入電極導線所致的長期或短期并發癥。丹麥全國心臟起搏器植入數據顯示，單腔起搏器植入并發癥的發生率為7.5%，雙腔起搏器植入并發癥的發生率為12.5%[3]。另有研究報道，新植入單腔或雙腔起搏器患者并發癥發生率為12.5%，而無導線起搏器的并發癥發生率為4%～6.5%，與導線起搏器相比，無導線起搏器植入的并發癥發生率降低約50%[2]。

由于上腔靜脈受損，部分患者無法行導線起搏器植入治療，無導線起搏器的出現為需要起搏器植入的上腔靜脈受損患者帶來了希望。無導線起搏器適用于既往經靜脈植入起搏器、發生體內導線感染、胸部手術、胸部腫瘤放療或其他原因導致上腔靜脈受損的患者。此外，上腔靜脈是血液透析的通路，透析時一過性菌血癥可能增加血源性起搏器導線感染的風險，因此建議需要起搏器植入的血液透析患者植入無導線起搏器[19]。目前尚無植入無導線起搏器感染病例的報道，可能與右心室內血流速度快、無導線起搏器體積小、完全放置于心腔內等因素有關。無導線起搏器植入時，患者體表無明顯切口，對于年輕女性來說更為適合[19]。

目前，對于心臟抑制型神經源性暈厥患者是否適合植入起搏器尚有爭議，故此類患者的起搏器植入應慎重對待，無導線起搏器可能適合此類患者。對于年輕起搏器植入患者，若植入導線起搏器，由于起搏器在體內留存時間較長，其發生起搏器及導線感染、穿孔、移位的風險升高，因起搏器電極導線故障的導線拔除危險性也較高，故建議年輕患者選擇無導線起搏器。

2.5無導線起搏器的不足 目前臨床應用的無導線起搏器只能感知和起搏右心室，不能感知心房，不能用于需要房室同步起搏的患者。病態竇房結綜合征患者往往需要雙腔起搏器，房室順序起搏可明顯降低起搏器綜合征的發生風險，從而增加每搏輸出量，提高房室傳導阻滯患者的生活質量[20-21]。據統計，單腔起搏器植入僅占起搏器植入的14%，故無導線起搏器的應用受到了較大的限制[22]?，F已出現對感知心房P波、起搏心室、使心房心室順序起搏技術的探索，TPS可利用內置三軸加速感應器，通過特殊算法感知心房，并順序起搏心室，可明顯提高房室的同步性[23]。此外，對多腔無導線起搏器、無導線起搏器之間的通訊裝置以及特殊心房的固定裝置的研發也在進行中[24-25]。

與導線起搏器不同，電池耗竭無導線起搏器取出時需要取出整個起搏器系統，各起搏器生產廠家也在開發相應的取出工具。對于近期植入的無導線起搏器，其取出相對簡單，能在可調彎電生理導管協助下進行，但目前尚無有關取出植入3年以上無導線起搏器的相關經驗數據。由于無導線起搏器體積很小，也可遠程調至關閉模式并永久留于右心室。有研究報道，有多達3個無導線起搏器安全植入同一患者右心室中[26]，其累計起搏壽命可達30～40年。目前，無導線起搏器植入患者的平均年齡為70～80歲，一般植入1臺無導線起搏器即可滿足大多數患者的需求。

無導線起搏器采用股靜脈穿刺通過鞘管輸送的方式植入，TPS需要穿刺植入24 F的鞘管，而LCP需要穿刺植入18 F的鞘管，均存在股靜脈穿刺相關并發癥的風險；此外，植入過程中，右心室內的操作也存在導致心臟穿孔和心臟壓塞的風險。LEADLESSⅠ臨床試驗中發生的1例嚴重手術并發癥就是由心臟穿孔引起心臟壓塞所致[14]。與導線單腔起搏器相比，無導線起搏器發生心臟穿孔或心臟壓塞的風險較高，一項納入28項研究60 744例患者的Meta分析顯示，植入導線起搏器患者電極導線心臟穿孔或心臟壓塞的平均發生率為0.82%，而植入無導線起搏器患者心臟穿孔或心臟壓塞的發生率為1.6%[27]。

LCP可出現突發電池衰減造成的起搏器故障。對1 423例LCP植入患者的統計發現，34例患者在起搏器植入(2.9±0.4) 年出現電池衰減；進一步研究發現，電池衰減的原因是電池質量所致，研究中所有電池衰減患者均未因心率過緩出現嚴重損害或死亡[28]。LCP出現電池問題的比率可能較預期更高，可能對多數植入LCP患者造成影響。一項單中心研究數據顯示，在14例植入LCP患者中，6例出現電池衰減, 電池故障發生率高達43%，自起搏器植入至出現電池衰減的平均時間為37個月，最后一次正常隨訪到發現電池衰減表現的平均時間為6.1個月，所幸所有發生LCP電池衰減的患者均未出現因嚴重心動過緩導致的身體損害或死亡[29]。隨后，上述研究中6例出現LCP電池衰減的患者均植入了導線起搏器，出于安全考慮，另外5例無電池故障患者也植入了導線起搏器。由于采用的電池系統不同，植入TPS的患者未出現電池衰減，更換新的電池系統的LCP可能會避免此類事件的發生[30]。此外，還需重視因無導線起搏器長期植入右心室引起的血源性感染、脫位、右心衰竭的發生。無導線起搏器的長期有效性和安全性也需要長期隨訪進一步驗證。

3 小 結

無導線起搏器顯著降低了經靜脈導線起搏器植入囊袋及導線引起的相關并發癥的發生風險。雖然目前無導線起搏器仍存在一些不足之處，但隨著無線起搏器植入時代的到來，能夠房室順序起搏、左右心室同步化起搏的無導線起搏器和植入式除顫器將很快在臨床上推廣應用。隨著我國起搏器基礎研究技術的發展，起搏器的自主研發成為未來我國起搏器產業的主要方向，實現人工心臟起搏器等植入裝置的國產化以及核心技術的突破是我們未來十年乃至數十年的奮斗目標，我國起搏電生理和生物醫學工程專家將為之付出艱辛的努力。