胃癌術前分期研究進展*

近年來，盡管胃癌的發病率及死亡率在部分國家和地區有下降趨勢，但仍然是全球第5大癌癥，占全球惡性腫瘤死因第3位［1］。中國是胃癌的高發區域，據統計［2］，中國每年約有40萬新發胃癌病例，并有約35萬例因胃癌死亡，占全世界范圍的40%。胃癌患者預后與其腫瘤分期密切相關，早期胃癌患者術后5年生存率已超過90%，而進展期胃癌的5年生存率仍低于30%［3］。因此，及時發現和診斷早期胃癌，對于提高生存率具有十分重要的意義。

準確的胃癌術前分期對選擇合理的治療方案、評估預后等具有重要的指導意義。通過精確的術前準備，可以避免不必要的治療，選擇最合理的治療方式。特別是隨著早期胃癌的內鏡治療技術及用于進展期胃癌的新輔助化療技術日益成熟，準確的術前分期顯得尤為重要［4-5］。

近年，美國癌癥聯合委員會（AJCC）公布了第8版癌癥分期系統［6］。有關胃癌部分最顯著的變化為新版本有3個獨立的分期系統：臨床分期（cTNM或cStage）、病理分期（pTNM分期或pStage）以及新輔助化療后分期（ypTNM或ypStage）。新輔助化療后分期結合了腫瘤狀態及其對術前治療的反應，而病理分期并沒有考慮腫瘤治療反應。Ikoma等［7］的研究證實，對于進行過術前治療并且將要實施根治手術的胃癌患者，新輔助化療后分期比臨床分期能更好地預測生存期。但目前基于新版分期系統的術前分期研究報道較少，下述胃癌術前分期方法中提及的分期準確率均基于第7版胃癌分期系統。

1 超聲內鏡

目前，內鏡檢查及活檢仍是診斷胃癌的首選方式。由于內鏡通常難以發現黏膜下及漿膜外的病變，漏診率可能高達6.7%［8］。而新型內鏡，如超聲內鏡（EUS），在一定程度上彌補了內鏡檢查的缺陷。EUS具有內鏡和超聲的雙重功能，可根據最深破壞層次判斷胃癌浸潤深度，同時EUS可以通過淋巴結的形狀、回聲密度等判斷其有無轉移。

該研究［8］還顯示，近年來EUS的使用率約為12.9%（從1996年的2.6%上升至2009年的22%，且正在逐年增高）。然而，大多數患者并沒有應用EUS進行臨床分期。接受過EUS檢查的胃癌患者通常會更多的接受美國國立綜合癌癥網絡（NCNN）惡性腫瘤臨床實踐指南推薦的治療，包括圍手術期化療和充分的淋巴結清掃。

文獻報道EUS診斷胃癌術前T分期的準確率達41.0%～86.84%［9-17］（表1），N分期準確率達56.5%～76.2%［9-11，13-14，16］（表2）。EUS為目前唯一能比較準確地鑒別黏膜和黏膜下癌的檢查方法，并在區分T1～2和T3～4期胃癌時顯示出獨特的優勢，其總體敏感性為86%，特異度為91%［9，14］。Jurgensen等［17］報道，EUS能夠識別出一種低風險、良好的預后組（TNMⅠ期或T1～2期），其預測生存期的能力與病理結果相似。因此，EUS仍是胃癌患者術前分期的首選方法。

然而，近期有研究報道［18-19］稱，EUS對于早期胃癌黏膜和黏膜下浸潤的檢測并不準確。Serrano等［11］的研究顯示，EUS低估了40.8%患者的T分期及30.4%患者的N分期。這限制了其在新輔助化療中的效用。Han等［12］的研究顯示，EUS可能會出現一些過度分期和不足分期的情況。胃癌伴胃周病變，印戒細胞癌或BorrmannⅣ型胃癌，EUS分期正確率通常更低，對于這些類型的腫瘤患者，外科醫生應該考慮這些特征對分期的影響，并相應地選擇其他檢查手段作為補充。

使用靜脈注射對比增強超聲（CEUS）可以對腫瘤的特點進行評價，如良惡性、腫瘤血管生成、化療反應等。Wei等［20］的研究結果表明，CEUS的增強模式與胃癌的組織病理分化有關。未分化胃癌更常見的表現為異質性增強，而分化型癌癥更常見的表現為均質增強。由于CEUS的增強模式與胃癌的臨床病理結果相關，CEUS可能會改善胃癌患者的治療選擇。

許多研究致力于將EUS與其他成像方式，如電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等進行比較（表3）。Nie等［21］進行的Meta分析表明，對于術前T1分期和N分期，EUS的作用可能優于多層螺旋CT（MDCT）（表 1，3）。Li等［10］將EUS 與 MDCT 進行比較，結果顯示，在確定胃癌患者的T分期時，EUS相對準確，但其準確性在N分期（N2～3）較差。EUS與MDCT結合具有較高的準確性，可提高胃癌患者術前TNM分期的準確性。該研究建議基于EUS進行T、N0和N1分期，而使用MDCT確定N2、N3和M分期。Giganti等［13］比較了EUS、MDCT與MRI，對于T分期，EUS的靈敏度（94%）比MDCT（65%）和MRI（76%）更高；對于N分期，EUS的靈敏度（92%）也優于MRI（69%）和MDCT（73%）。Lei等［16］研究證實將EUS與MRI結合，相應的T、N分期準確率能得到顯著提高。Feng等［15］的研究顯示，EUS和MDCT對T分期的準確度分別為76.7%和78.2%。進一步的分層分析表明，EUS對T1和T2分期的準確性明顯高于MDCT，而在T3和T4分期中MDCT的準確性明顯高于EUS。該研究建議在進行術前TNM分期時將EUS和MDCT結合起來，能得到更佳結果。

表1 EUS診斷術前T分期總結

表2 超聲內鏡診斷術前N分期總結

2 多層螺旋CT

CT掃描技術不斷改進，MDCT被應用于臨床，其掃描速度快，能完成對靶器官的多期掃描，同時可對容積掃描數據進行多層面重建，甚至可實現CT仿真胃鏡，使CT對胃癌原發灶的檢出率和TNM分期的準確率均明顯提高。過去EUS一直被認為是胃癌術前分期的首選方法，多項研究［10，13-14，21］也顯示對于診斷T分期EUS相較于MDCT更具優勢。但近期也有研究［15，22］顯示MDCT對于胃癌術前T、N分期準確率與EUS無顯著差異。MDCT是一種精確的診斷手段，其特異性較高，假陽性率較低，可用于選擇術前化療的患者。

近年來對于CT的研究主要集中于其診斷胃癌淋巴結轉移的能力。2018年版NCNN胃癌臨床實踐指南建議通過CT掃描（胸部、腹部和盆腔）±EUS（當CT掃描排除轉移性病變）確定淋巴結分期?；贛DCT、術前組織學類型和腫瘤大小的綜合評估是預測淋巴結分期并指導早期胃癌淋巴結切除的有效方法［23］。使用CT分析淋巴結的大小及其他特征，如顯著增強、壞死、形狀、脂肪含量等可提高檢測準確性。但即便應用了這些分析技術，檢測淋巴結轉移的準確性也只有約60%～80%［24］。近年一項大型Meta分析［25］顯示，MDCT診斷胃癌患者術前淋巴結轉移的敏感性、特異性、準確率分別為67%、84%、76.6%，與EUS相比，MDCT的診斷準確性更高。MDCT主要基于淋巴結大小評估胃癌患者的淋巴結分期。臨床上認為，＞10 mm的淋巴結考慮為轉移性的可能性大。而在MDCT的眾多淋巴結診斷標準中，短軸直徑＞15 mm的臨界值顯示出最高的特異性（100%）［26］。MDCT觀測到的淋巴結長軸直徑與轉移淋巴結狀態有顯著關系［27-28］。Kim等［29］建議將長軸直徑＞8 mm的淋巴結定為轉移性，以此為標準，CT診斷淋巴結轉移具有高度特異性，但敏感性較低。Kubota等［30］研究表明，關于確定每站淋巴結轉移的準確性，將淋巴結長軸直徑＞12 mm定為轉移性準確度最高（89.6%），因而為確定每例患者淋巴結轉移的準確性，將淋巴結長軸直徑＞12 mm同樣定為最高精確度（66.1%）。在評估淋巴結狀態時，Morgagni等［31］提出了不同的診斷標準：直徑＞6 mm的大圓形淋巴結，任一軸直徑＞8 mm的淋巴結，或者僅是PET檢測到淋巴結放射性，均可以定為轉移性。Lee等［28］稱亦可以使用淋巴結面積預測淋巴結轉移，淋巴結＜112.09 mm2的患者整體生存率明顯高于淋巴結＞112.09 mm2患者。近期國內外研究中心發現，胃癌預后相關的淋巴結新分期方法如淋巴結轉移率、陽性淋巴結對數比、陰性淋巴結數及淋巴結微轉移等，可以較好地預測患者的預后［32］。

通過MDCT多平面重建技術可以辨別胃癌患者淋巴結轉移。Wang等［33］采用多角度旋轉獲得了淋巴結的MDCT重建影像，通過這種方法可以獲得淋巴結真實的長短徑長度，從而與病理學結果準確聯系。利用不同的淋巴結短徑值（肝總動脈前組淋巴結＞6 mm、其他站淋巴結＞4 mm），診斷淋巴結轉移的靈敏度、特異性和準確性分別達到57.2%、79.0%和70.3%。MDCT多平面重建圖像具有一定的參考價值，可用于辨別胃癌的淋巴結轉移。Yang等［34］報道一種判斷胃癌分期的新方法，使用雙能CT（DECT）檢測在腫瘤鄰近胃周脂肪組織碘濃度，以判斷是否存在胃癌漿膜侵襲。該研究表明，如果存在漿膜浸潤，靠近腫瘤的胃周脂肪組織的碘濃度明顯高于漿膜完好者，分別以0.25 mg和0.45 mg作為動脈期和門靜脈期的閾值碘濃度，DECT辨別T4a期和早期T分期胃癌的準確率分別為78.0%和79.7%。MDCT胃造影術強調腫瘤的檢測和定位［29］，它能產生多種三維圖像協助診斷。三維多層螺旋CT（3D MDCT）胃造影能夠顯示胃黏膜變化的細節，可以提高早期胃癌的檢出率，同時也有助于改善術前腫瘤T分期的準確性。Hallinan等［35］研究了胃癌CT容積與TNM分期的關系。CT容積對于診斷浸潤深度（T分期）、淋巴結轉移（N分期）、遠處轉移（M分期）以及腹膜轉移比標準CT檢查的準確性顯著提高（P＜0.05）。Mu等［36］報道了64層螺旋CT血管造影（64-MSCTA）的作用，其可在較大程度上改善研究者對胃癌患者腹腔動脈起源、走行、解剖變異和血管鈣化的認識，并建議將腹腔動脈的64-MSCTA檢查列為胃癌患者的常規術前程序。

3 磁共振成像

2018年版NCNN胃癌臨床實踐指南并未將MRI列入術前檢查項目。Giganti等［13］研究未能證明MRI的臨床應用價值，MRI診斷T、N分期的靈敏度均低于EUS（76%vs.94%，69%vs.92%），在MDCT或EUS后使用MRI并沒有導致靈敏度的顯著差異。Hasbahce?ci等［37］表示磁共振彌散加權成像（DWI）不能作為診斷胃癌N分期的首選成像技術，因為準確性較低，其診斷Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ期胃癌淋巴結分期的準確性僅僅為52.17%、65.21%、69.56%。

也有相反結果的報道。Joo等［38］表明3T-MRI對于胃癌術前分期診斷準確性與MDCT相近，且DWI可增加淋巴結轉移評估的敏感度。Caivano等［39］的研究亦證實DWI可以提高MRI的診斷準確性。一項Meta分析［40］顯示，DWI對于胃癌分期診斷的敏感性、特異性分別為79%、69%，在靈敏度方面優于正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）（0.79vs.0.52，P＜0.001）。

Park等［41］提出，DWI使用表觀擴散系數（ADC）有助于區分惡性腫瘤和良性病變。該理論認為，惡性腫瘤存在一定程度擴散，而良性病變則不存在，對于局部浸潤和淋巴結侵犯的患者，ADC有顯著的變化（P＜0.001）。Liu等［42］研究發現胃癌的術前ADC值與術后TNM階段密切相關，在評估淋巴結轉移方面具有重要意義。Giganti等［43］的研究有類似的觀點，根據TNM分期的不同，ADC也存在差異，這可能作為一個潛在的、額外的預后預測因子，但需要更多的臨床試驗來確定ADC的臨床價值。

4 腹腔鏡檢查

腹腔鏡檢查是一種用于檢測臨床上隱蔽的腹膜轉移和/或腹水細胞學陽性的患者的有效方法［44-45］。2018年版NCCN胃癌臨床實踐指南推薦對每例經MDCT等檢查未檢出遠處轉移的胃癌患者進行腹腔鏡探查分期［3］。有研究［37，46］顯示腹腔鏡檢查所確定的分期與最終分期一致性較高。盡管在過去的近20年里有多項研究證實診斷性腹腔鏡對于檢測隱蔽腹腔內轉移的有效性，但是在2個基于人群的大型研究中［47-48］，腹腔鏡檢查仍然未被充分利用于胃癌患者的管理中。

Tourani等［44］對148例術前成像中未發現明確轉移病灶的患者進行獨立的診斷性腹腔鏡檢查，在38例（25.6%）患者中發現隱匿性轉移，其中37例患者的治療方式發生相應改變。Hu等［49］調查表明腹腔鏡所確定術前T分期和最終T分期幾乎完全一致（Kw=0.838；95%CI：0.803～0.872；P＜0.05）。該研究對582例患者進行分期腹腔鏡檢查，結果211例（36.3%）患者的治療方案在進行腹腔鏡檢查后發生改變；在19例M1患者中，2例（10.5%）患者重新獲得根治性切除的機會；71例（12.2%）患者避免了不必要的剖腹手術。Ishigami等［50］研究也充分肯定腹腔鏡檢查對于晚期（Ⅲ期或更高）胃癌患者的意義，不僅能夠避免不必要的剖腹手術，而且能給予進一步的干預措施。

對于接受術前治療的患者，推薦行腹腔鏡結合腹腔灌洗細胞學檢查，有助于改善腹腔鏡分期。Park等［41］報道使用經皮腹腔灌洗替代腹腔鏡腹腔灌洗診斷胃癌轉移，兩者的敏感性和特異性無顯著差異。Kishi等［51］報道，口服5-氨基酚酸協助腹腔鏡檢查可以提高檢測腹膜轉移的敏感度。

5 正電子發射計算機斷層掃描

PET可同時對胃癌原發病灶、淋巴結轉移、遠處組織和器官轉移做出判斷，對腫瘤的分期和治療計劃的制定有著重要的參考作用。聯合PET-CT成像比單純PET掃描具有許多潛在的優勢。PET-CT較單用PET或CT相比術前分期的準確性明顯更高（68%vs.47%vs.53%）［52］。

Dassen等［53］總結了FDG-PET術前分期的敏感性，早期胃癌為26%～63%，晚期胃癌為93%～98%。Mukai等［54］研究稱，FDG-PET對＞3 cm的胃癌的檢測敏感性為76.7%，但對于＜3 cm的患者只有16.8%。Redondo-Cerezo等［9］研究稱PET-CT診斷N分期的準確度為72.5%，PET并未對CT提供額外的幫助，這使它的常規應用得到質疑。另有一項Meta分析［55］稱，FDG-PET或PET-CT診斷胃癌N分期的敏感性和特異性分別在33.3%～64.6%和85.7%～97.0%，與EUS、CT或MRI相比，沒有顯著的診斷差異。Wang等［56］稱，通過計算18F-FDG代謝陽性淋巴結的數量可以為局部晚期胃癌提供額外的預后信息，大量的代謝陽性淋巴結提示胃癌可能處于晚期階段，以及存在可能的隱蔽遠處轉移灶的可能性大。

FDG-PET對腹膜播散的診斷靈敏度較低，但FDG-PET或PET-CT仍可用于檢測腹膜轉移，特別是當CT結果難以確定時［54］。Smyth等［52］的研究表明，使用FDG-PET輔助CT、EUS和腹腔鏡檢查可以避免近10%不必要的手術，建議將其應用于所有可能手術的胃癌患者。

6 結語

近年來，胃癌的臨床分期已經憑借如EUS、MDCT、PET-CT和腹腔鏡分期等診斷手段獲得極大改善。目前EUS仍是胃癌術前分期的首選方法，用于評估腫瘤浸潤深度，且在區分T1～2和T3～4期胃癌時顯示出獨特的優勢，但其對遠處淋巴結轉移的評估效果不甚理想。CT掃描是術前分期的基本手段，其優勢主要在于其診斷胃癌淋巴結轉移的能力，與PET結合使用，其術前分期的準確性可顯著提高。腹腔鏡檢查能夠發現常規檢查難以明確的隱匿性轉移及腹膜種植，從而避免不必要的手術治療。目前尚未能證實MRI在胃癌術前分期中的應用價值。在臨床實踐中，診斷模式的多種組合通常被用于術前分期，這些模式相互補充。每種診斷方法都有優點和局限性，臨床醫師應綜合考慮并為每例患者選擇適當的診斷策略。