PD-1/PD-L1在小細胞肺癌中的臨床研究進展*

綜述 宋霞 審校

肺癌是影響人類健康的重要疾病，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌總數的10%～15%［1］，其發病機制與吸煙密切相關。SCLC侵襲性高，倍增時間短，增殖指數高，早期易發生轉移［2］，確診時30%～40%的患者處于局限期，60%～70%的患者處于廣泛期，患者5年生存率僅為2%～10%［3］。初期化療成效明顯，但復發后再次化療往往無效［4］，分析顯示系統化療對生存率無明顯提高［5］。SCLC的發生和進展機制相對復雜，缺少相應的驅動基因，靶向治療在SCLC中進展緩慢，急需尋找新的治療靶點和藥物預測標志物以改善SCLC治療現狀［6］。

近年來，腫瘤免疫治療已成為除手術、化療、放療以及靶向治療之外的另一重要治療手段，其中程序分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性分子配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗體免疫治療具有特異性殺傷腫瘤細胞，并維持患者長期生存的潛在優勢。目前已有研究表明SCLC易受免疫治療方法的影響［7-8］，為SCLC患者提供了新的希望。本文對PD-1/PDL1通路在SCLC中的作用及應用進行綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1屬免疫球蛋白超家族成員。PD-1主要在活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞等免疫細胞上表達，在腫瘤免疫逃逸中起著重要的作用［9］。PD-1的配體包括PD-L1和PD-L2。其中，PD-L1主要在抗原提呈細胞、B細胞、T細胞、上皮細胞表達，并且在NSCLC［10］、乳腺癌［11］、膀胱癌［12］等多種腫瘤細胞中也廣泛表達。

PD-1/PD-L1信號通路對T細胞的活化起重要作用，而且能夠抑制生長因子的生成和細胞增殖［13］。該通路異常激活抑制T細胞的活化和增殖，促進調節性T細胞的產生，使腫瘤細胞逃脫免疫系統的識別和殺傷［14］。PD-1和PD-L1在順鉑耐藥的SCLC細胞系（H69R、H82R）中以較高水平表達，細胞PD1/PD-L1信號轉導可能是順鉑治療無效的途徑，靶向針對PD-1/PD-L1途徑可改善侵襲性SCLC的化療敏感性［15］。

2 PD-1/PD-L1單抗在SCLC治療中的應用

PD-1/PD-L1通路抑制劑通過抑制PD-1與PDL1結合，阻斷負向調控信號，使T細胞活性受抑制的狀態解除，從而令T細胞恢復活性增強免疫應答，達到內源性抗腫瘤?？筆D-1單抗的代表性藥物有niv?olumab和pembrolizumab。PD-L1抗體代表性藥物有atezolizumab、durvalumab、avelumab。

2.1 納武單抗（nivolumab）

nivolumab是全人源化IgG4、抗PD-1抗體。2015年公布了CheckMate 017［16］和 CheckMate 057［17］結果，為nivolumab用于治療NSCLC提供了理論依據?；诖私Y果，美國食品藥品監督局（FDA）批準將nivolumab應用于經治的轉移性或晚期NSCLC，促進了SCLC免疫治療研究的開展。2016年CheckMate 032，研究主要評估nivolumab單藥或nivolumab聯合伊匹單抗（ipilimumab）治療復發性SCLC的有效性和安全性［18］。該研究共納入216例經治療后疾病進展的SCLC患者，將其分為4組，第1組接受nivolumab，第2、3、4組分別接受不同劑量的nivolumab聯合ipilimumab。該研究首要評價終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括總體生存率（OS）、無進展生存時間（PFS）和生物標記物，結果顯示，第1～4組ORR分別為10%、33%、23%和19%。nivolumab聯合ipilimumab方案在早期治療隊列中有較好的療效和耐受性，且與PD-L1表達或患者對鉑類的敏感性無關。該結果促使研究者對這一隊列進行了長期隨訪，并在晚期SCLC中進行隨機擴增隊列研究，進一步評估niv?olumab聯合ipilimumab方案的療效。

美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南 2017年第一版將 niv?olumab±ipilimumab作為復發SCLC二線治療的推薦方案之一［19］。隨后，2017年ASCO報道了CheckMate 032研究隨機擴增隊列的報告［20］，在擴展隊列中，247例患者被隨機分配至nivolumab組和nivolumab聯合ipilimumab組。結果顯示，在既往接受過治療的SCLC患者中，nivolumab和nivolumab聯合ipilimumab治療顯示出持久的療效。該研究證實nivolumab聯合ipilimumab可以作為治療復發SCLC的選擇。

2017年WCLC報道了CheckMate 032研究對TMB進行探索性分析（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29731394）。其中有211例TMB可評估患者，低TMB為69例，中TMB為69例，高TMB為73例。結果顯示，高TMB患者nivolumab單藥治療的ORR為21.3%，PFS為1.4個月，聯合治療ORR為42.6%，PFS為7.8個月；單藥組中，低、中、高TMB的中位OS分別為3.1、3.9、5.4個月，聯合組中，低、中、高TMB中位OS分別為3.4、3.6、22.0個月。由此顯示高TMB的SCLC患者相較低、中TMB患者聯合免疫治療獲益明顯。與PD-L1表達相比，TMB作為生物標志物更適合預測SCLC免疫治療應答。

2018年8月FDA批準nivolumab用于經鉑化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。本次獲批是基于Checkmate 032研究的ORR（12%）和DoR（17.9個月），所以nivoluamb成為20年來獲批治療小細胞肺癌的新療法。

CheckMate 331研究對nivolumab與拓撲替康或氨柔比星對一線治療后復發SCLC的療效進行了頭對頭比較，該項臨床試驗于2015開始，計劃入組480例患者，實際入組803例患者，所有患者被隨機分為兩組，分別接受nivolumab靜脈注射治療、拓撲替康或氨柔比星化療。試驗的主要終點是治療12個月后的OS，次要終點是PFS及ORR。2018年宣布試驗失敗。結果顯示，與復發性SCLC二線標準拓撲替康或氨柔比星化療相比，nivolumab未能顯著延長OS，沒有達到研究的主要終點。該研究中nivolumab的安全性與以往涉及SCLC患者單藥研究中所觀察的結果一致。參加試驗的患者中腫瘤PD-L1表達情況是否是其影響因素有待進一步證實（https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-announces-phase-3-checkmate-331-study-doe）。正在進行的CheckMate 451研究Ⅲ期，比較了nivolumab單藥、nivolumab聯合ipilimumab與安慰劑在ED-SCLC維持治療的療效，試驗就SCLC是否進行免疫維持治療以及選擇哪種免疫治療維持方案進行探索。

2.2 帕博利珠單抗（pembrolizumab）

pembrolizumab是抗PD-1單抗。2015年ASCO公布了KEYNOTE 028研究結果，該研究主要評估對象為初始化療失敗且PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者，予pembrolizumab單藥治療，主要研究終點為ORR。結果顯示，20例治療患者中7例患者部分緩解，ORR為35%，中位緩解時間為8.6周［21］。研究表明pembrolizumab對于治療廣泛期SCLC具有較好療效。2018年ASCO上公布的KEYNOTE 158［22］是一項Ⅱ期臨床試驗研究，評價pembrolizumab的抗腫瘤活性，共納入了11個癌種患者，包括SCLC。針對既往治療失敗、或進展、或對標準治療不耐受的晚期SCLC患者，給予pembrolizumab單藥，主要終點指標是ORR、DoR和PFS，OS是次要終點指標。結果顯示，107例SCLC患者中，總體ORR為18.7%，PD-L1陽性腫瘤患者ORR為35.7%，PD-L1陰性腫瘤患者ORR為6.0%；所有患者的中位PFS為2.0個月，PD-L1陽性患者為2.1個月，PD-L1陰性患者為1.9個月；中位OS總體為9.1個月，PD-L1陽性患者為14.6個月，PD-L1陰性患者為7.7個月。pembrolizumab單抗在晚期SCLC患者中表現出理想的抗腫瘤活性和持久反應，特別是在PD-L1陽性患者中療效更為顯著，與CheckMate 032顯示出了不同的獲益人群。美國臨床試驗數據庫https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到是pembrolizumab與化療聯合一線治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照性試驗，該試驗是pembrolizumab在SCLC一線治療中的探索，旨在證實更早使用免疫抑制劑能否使SCLC患者更加獲益。

2.3 阿特珠單抗（atezolizumab）

atezolizumab是全人源化的，針對PD-L1的IgG1同種型的工程化單克隆抗體，PD-L1抗體。2016年10月FDA批準atezolizumab用于既往含鉑類化療或靶向藥治療失敗的轉移性SCLC患者。

PCD4989g研究［23］是一項atezolizumab治療包含SCLC在內的多種實體瘤的Ⅰa期研究。研究納入17例SCLC患者，65%的患者既往接受三線以上治療。結果顯示中位PFS為1.5個月（95%CI：1.2～2.7），中位OS為5.9個月（95%CI：4.3～20.1）。初步的結果顯示Atezo治療ES-SCLC具有良好的耐受性，單藥的療效令人鼓舞，但是研究納入的病例較少，需要更多的數據來支持臨床。一線治療研究IMPower 133是一項Ⅲ期、多中心、雙盲、隨機的安慰劑對照研究，評估了atezolizumab與化療（卡鉑加依托泊苷）聯合相較于化療對未經治療廣泛期小細胞肺（ES-SCLC）患者的療效和安全性。研究共招募了403例患者，研究主要終點包括患者的PFS，以及OS。2018年發布的IM?power133試驗結果顯示［24］，與單用卡鉑和依托泊苷相比，在卡鉑和依托泊苷中加入atezolizumab可顯著改善OS和PFS。中位隨訪13.9個月，Atezolizumab顯著延長OS（中位OS，12.3個月vs.10.3個月，HR=0.70，95%CI為0.54～0.91，P=0.007），兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月（HR=0.77，95%CI為0.62～0.96，P=0.02）。atezolizumab組對疾病的控制時間較對照組更長，這是免疫治療SCLC里程碑式的進展。IM?power 133成為20多年來首次顯示在一線治療獲得OS大幅改善的針對ES-SCLC的免疫組合療法Ⅲ期試驗方案，這將可能成為一線治療ES-SCLC的新標準。

2.4 度伐魯單抗（durvalumab）

durvalumab是人免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，PDL1抗體。2017年WCLC公布了MEDIOLA研究結果https://library.iaslc.org/search-speaker?search_speaker=49493。該研究是durvalumab聯合在DNA修復中發揮重要作用的PARP抑制劑Olaparib治療多瘤種的籃子研究。研究納入38例SCLC患者，其中1例PR，1例CR，12周DCR為29%。研究認為，durvalumab+olaparib治療SCLC具有良好的耐受性，可能有長期的臨床獲益。

2018年ASCO公布了NCT01693562研究結果（摘要號8518http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8518）。該研究將durvalumab單藥用于廣泛期SCLC，納入21例（其中20例經治）廣泛期小細胞肺癌患者，接受durvalumab 10 mg/kg，每2周1次。結果顯示，ORR為9.5%，2例PR，DCR為14.3%。有效的患者中，1例初治患者療效持續14.6個月，另1例（鉑類耐藥既往三線化療后）療效持續了25.5個月以上。中位PFS為1.5個月，12個月的PFS率為14%，中位OS為4.8個月，12個月的OS率為27.6%。雖然小樣本研究，但是研究結果展現了durvalumab在廣泛期SCLC的初步療效。

同期公布了NCT02261220研究結果（摘要號8517http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8517），報道了durvalumab聯合tremelimumab用于ED-SCLC治療的安全性和有效性。研究中納入30例既往接受過全身治療的患者（治療中位數為2）。最終結果顯示經確認的ORR為13.3%，中位緩解持續時間為18.9個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為7.9個月，12個月OS為41.7%。安全性方面，20例患者（67%）報告≥1例AE（不良事件）或TRAE（治療相關不良事件），最常見AE為疲勞（n=7［23%］）和瘙癢（n=7［23%］），7例患者（23%）有3/4級TRAE，無患者因TRAE停藥，無治療相關死亡。從療效以及安全性考慮雙免疫聯合或可成為ED-SCLC的一種治療選擇。

2.5 阿維單抗（avelumab）

avelumab是靶向PD-L1的人單克隆抗體。2017年3月FDA批準了PD-L1抗體avelumab用于治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。avelumab在SCLC領域的研究尚未有公布的結果，研究多采用聯合策略。PAVE研究（NCT03568097https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到），使用avelumab聯合化療用于晚期SCLC患者一線治療的單臂開放標記Ⅱ期研究，納入了55例SCLC患者，其結果將為SCLC一線治療帶來新思路。一項正在進行的名為JAVELIN Medley的研究（NCT02554812 https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到），是avelumab聯合其他免疫調節劑治療局部晚期或轉移性實體瘤成年患者的Ⅰb/2期開放標簽、多中心研究，評價其安全性、臨床活性等。其中在SCLC隊列中使用avelumab+utomilumab治療化療進展后的SCLC直到疾病進展。期待這些研究結果的公布，為SCLC的治療提供更多、更有效的治療選擇。

2.6 其他

國內有關PD-1/PD-L1單抗藥物的多項研究也在進行，目前在新藥申請階段的有BGB-A317/PD-1（BeiGene），SHR-1210/PD-1（Hengrui），JS001/PD-1（Junshi），IBI308/PD-1（Innovent），關于SCLC的研究，詳見表1。

表1 正在進行中的抗PD-1/PD-L1治療SCLC的臨床試驗

3 PD-L1表達及TMB在療效預測中的作用

Wang等［25］發現放療和免疫調節治療后癌癥患者外周血中PD-1的mRNA水平明顯升高，為抗PD-1治療提供線索。PD-L1表達廣泛應用于多種腫瘤的免疫療效預測。PCD4989gⅠ期研究，探索性分析發現PD-L1表達和PD-L1 mRNA表達與更長的PFS和OS相關。一項國內研究［26］顯示在SCLC細胞系H446細胞中PD-L1高表達，并定位在細胞漿及細胞膜中。Keynote系列研究一貫以PD-L1表達作為生物標志物，兼顧簡便性與經濟性，且結果也令人鼓舞。

TMB是基因中發生突變的密碼總量，TMB越高，致癌突變也就越多，和正常細胞也就越不相同。同樣，肺癌突變負荷越大，對抑制PD-1通路的免疫治療藥物敏感性也越高［27］。在CheckMate 026研究［28］回顧性亞組分析以及2018美國癌癥協會年會（AACR）年會上公布的CheckMate 227Ⅲ期臨床試驗研究的初步結果［29］也證實了TMB作為生物標志物選擇一線NSCLC患者的作用，從而讓研究者對TMB作為生物標志物更有信心。2018年4月CheckMate 032的回顧性研究［30］結果表明高TMB的SCLC患者從nivolumab聯合ipilimumab治療中獲益最大，且無論是聯合還是單藥治療，獲得完全或部分反應患者的TMB均高于疾病穩定或疾病進展患者?？梢钥闯鯯CLC免疫治療反應中TMB有預測作用，但尚不清楚其分子多樣性是否足以區分免疫治療反應不同的臨床亞組，目前只能得出TMB最高人群免疫治療獲益最多。而且目前僅在nivolumab的研究中使用TMB作為標志物的檢測多為回顧性研究，需進一步證實TMB的預測作用。TMB檢測相比PD-L1耗時較長、花費較高、需要更多組織，cutoff值界定也未統一，針對不同檢測平臺得到的結果一致性也有待探討。

TMB或PD-L1表達以及聯合使用，包括正在研究的標志物如可溶性程序性死亡配體1（sPD-L1）、腫瘤微衛星不穩定性（MSI）、DNA損傷修復（DDR）等都在進一步使SCLC患者在免疫治療中獲得更大的收益。

PD-1/PD-L1抗體治療清除腫瘤細胞的原理及臨床研究的驗證，轉變了人們對腫瘤治療的認知。應科學評價免疫治療療效，探索將免疫治療與其他治療方式結合的最佳策略，找到目前最合適的預測因子，開發可以廣泛普及的檢測手段，以真正實現SCLC的精準化免疫治療。