甲狀腺乳頭狀癌右側喉返神經后方淋巴結轉移的危險因素分析

侯建忠， 張穎超， 鄧先兆， 郭伯敏， 康 杰， 樊友本， 伍 波

（上海交通大學附屬第六人民醫院普外科，上海 200233）

甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)占所有甲狀腺惡性腫瘤的85%～90%，是甲狀腺癌最常見的病理類型［1］。絕大多數PTC惡性程度低、預后良好，但部分PTC病人早期即可發生頸部淋巴結轉移，尤其是中央區淋巴結，且后者轉移與術后復發及遠處轉移密切相關［2-3］。2012年《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》［4］建議，在確保甲狀旁腺和喉返神經無損傷的前提下，對PTC病人行患側中央區淋巴結清掃術。右側中央區淋巴結被穿行于其中的喉返神經分為前、后兩層區域。清掃右側喉返神經后方淋巴結 (lymph node posterior right recurrent laryngeal nerve,LN-prRLN)可能導致喉返神經損傷、甲狀旁腺功能低下等并發癥的發生率增加，故初次手術是否常規行LN-prRLN清掃仍存在爭議［5-7］。本研究通過回顧性分析424例PTC病人，探討LN-prRLN轉移的發生率及相關危險因素。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月至2019年8月我科由同一治療組醫師行手術治療的PTC病人2 210例，共424例納入研究。包括：①初次行甲狀腺手術，術后病理診斷為右側PTC或雙側PTC；②手術包括右側甲狀腺腺葉+峽部切除+右側中央區淋巴結清掃，包含右側LN-prRLN清掃；③有完整的臨床與病理資料。分成無LN-prRLN轉移組(328例)和LN-prRLN轉移組(96例)。

二、手術方式

根據術前穿刺、超聲或CT檢查，診斷或懷疑右側或雙側PTC病人，行右側甲狀腺腺葉+峽部切除或雙側腺葉切除術。術中快速冷凍病理檢查診斷為右側或雙側PTC。在保證喉返神經及甲狀旁腺完整的情況下，行右側或雙側中央區淋巴結清掃。右側中央區淋巴結清掃范圍：上界為舌骨下緣，下界為胸腺胸骨切跡，外側界為頸動脈內側緣，后界為椎前筋膜，包括喉前、氣管前、氣管旁所有淋巴結及脂肪組織［4］。右側中央區氣管旁淋巴結以喉返神經為界，分為淺層(Ⅵa亞區)與深層(Ⅵb亞區，即LN-prRLN)兩部分。清掃右側喉返神經淺層淋巴結后，顯露右側喉返神經。沿右側喉返神經仔細完整清掃LN-prRLN。LN-prRLN清掃范圍：上界為甲狀腺下動脈，內側界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處，外側界為頸總動脈內側緣［8-9］。兩個亞區淋巴結標本分別送病理檢查。術前淋巴結穿刺活檢診斷右頸側區淋巴結轉移，或術前超聲及影像學檢查考慮右頸側區淋巴結轉移的病人，行治療性或預防性右頸側區淋巴結清掃。清掃范圍包括右側Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb區淋巴結。

三、臨床病理資料收集

收集病人的臨床和手術資料，包括年齡、性別、手術范圍(甲狀腺手術方式和淋巴結清掃范圍)。收集術后病理檢查結果的腫瘤直徑。右側多灶癌取病灶最大徑，雙葉癌取右側病灶最大徑。病理檢查資料還包括癌灶單雙側、癌灶數量、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤侵犯被膜、右頸側區淋巴結轉移等。此外，分別采集Ⅵa亞區與LN-prRLN亞區兩部分淋巴結轉移信息。

四、統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

本研究共納入初次手術的PTC病人424例，其中女315例，男109例，平均年齡(43.35±12.76)歲。病灶位于右側甲狀腺317例，雙側甲狀腺107例。單病灶281例，多病灶143例。行右側甲狀腺含峽部切除+右側中央區淋巴結清掃術259例，行雙側甲狀腺切除術+右側(或雙側)中央區淋巴結清掃術165例。89例病人行右頸側區淋巴結清掃。LN-prRLN轉移組96例(22.64%)，無LN-prRLN轉移組328例(72.36%)(見表1)。

二、LN-prRLN轉移的單因素和多因素回歸分析

采用χ2檢驗對計數資料進行單因素分析。結果顯示，兩組性別(P=0.251)、癌灶單雙側(P=0.313)、癌灶數量(P=0.104)、合并橋本甲狀腺炎(P=0.466)差異均無統計學意義；兩組年齡(P＜0.001)、腫瘤直徑(P＜0.001)、被膜侵犯(P＜0.001)、右側Ⅵa 區淋巴結轉移(P＜0.001)、右頸側區淋巴結清掃(P＜0.001)、右頸側區淋巴結轉移(P＜0.001)差異均有統計學意義(見表1)。單因素分析結果顯示，年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、右側Ⅵa區淋巴結轉移、右頸側區淋巴結轉移為LN-prRLN轉移的相關因素。

因兩組清掃右頸側區淋巴結存在差異 (P＜0.001)，故不將右頸側區淋巴結轉移這個因素納入多因素回歸分析。將上述單因素分析中有統計學意義的因素(年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、右側Ⅵa區淋巴結轉移)納入Logistic多因素回歸分析。結果發現， 腫瘤直徑≥1 cm(OR=2.668，95%CI： 1.476～4.823，P=0.001)、 被 膜 侵 犯 (OR=3.301，95%CI：1.848～5.898，P＜0.001)、右側Ⅵa 區淋巴結轉移(OR=33.428，95%CI：11.685～95.627，P＜0.001)為 PTC 病人LN-prRLN轉移的獨立危險因素(見表2)。

討 論

LN-prRLN位于右側喉返神經后面深層、類似于倒三角形區域。上界為甲狀腺下動脈，內側界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處，外側界為頸總動脈內側緣［8-9］。研究顯示，術前通過高分辨率超聲檢查頸部轉移淋巴結具有極高的假陰性率，咽后、縱隔等中央區深部淋巴結更難評估［10-11］。因此，超聲檢查無法有效協助外科醫師準確判斷LN-prRLN是否轉移。同時清掃LN-prRLN風險高，可能損傷甲狀旁腺血供、喉返神經、食管分支神經而引起術后低鈣血癥、聲音嘶啞、吞咽困難等癥狀，因此常規預防性清掃LN-prRLN并未被所有外科醫師接受［12］。LN-prRLN清掃不徹底，可能成為局部復發的一個重要因素［7］。二次手術時，甲狀旁腺、喉返神經損傷及其他并發癥的發生率升高［13-14］。因此，發現有價值的LN-prRLN轉移高危因素，對臨床行LN-prRLN清掃具有重要的指導意義。

目前，已有關于LN-prRLN轉移的發生率。Kim等［15］研究發現，PTC 病人的 LN-prRLN 轉移發生率僅為 5.8%(14/243)。 Liu 等［16］報道，145 例 PTC 病人中，發生LN-prRLN轉移16例(11.0%)?；仡櫺匝芯堪l現，763例PTC病人LN-prRLN轉移發生率達16.6%(127/763)［12］。 Pinyi等［17］研究表明，405 例行甲狀腺切除+右側中央區淋巴結清掃的PTC病人，LN-prRLN轉移率高達26.7%(108/405)。本研究發現，424例病人LN-prRLN轉移發生率為22.64%(96/424)，與 Pinyi等［17］報道的 LN-prRLN 轉移率26.7%(108/405)相似。由此可見，LN-prRLN的清掃不容忽視。如LN-prRLN清掃不徹底，一旦復發，再次手術時手術難度增大，甚至根本無法徹底手術清除，使原本可根治的病人喪失根治的機會［18］。

本研究多因素回歸分析發現，腫瘤直徑≥1 cm、被膜侵犯、右側Ⅵa區淋巴結轉移為PTC病人LN-prRLN轉移的獨立危險因素。根據2015年美國甲狀腺學會(ATA)指南［2］，將年齡以 45 歲為界分組，結果顯示年齡不是LN-prRLN轉移的獨立危險因素。本研究與 Liu 等［16］研究結果相似。 Liu 等［16］研究發現，腫瘤直徑≥1 cm，右側Ⅵa區淋巴結轉移與LN-prRLN轉移顯著相關，而與性別、年齡、腫瘤位置無顯著相關性(P＞0.05)。有研究顯示，LN-prRLN轉移與右側癌灶大小、被膜侵犯、右頸Ⅵa亞區及右頸側區淋巴結轉移密切相關(P 均＜0.05)［19］。 另外，Lee等［20］發現，LN-prRLN轉移的高危因素包括腫瘤直徑＞1 cm、頸側區淋巴結轉移。Luo 等［21］研究發現，腫瘤大小、被膜侵犯、右頸側區淋巴結轉移與LN-prRLN轉移顯著相關。本研究結果與上述研究結果一致。本研究因兩組清掃右頸側區淋巴結的差異有統計學意義(P＜0.001)，故未將右頸側區淋巴結轉移的因素納入多因素回歸分析。該因素與LN-prRLN轉移的相關性，需后續進一步研究。根據本研究結果，如術前腫瘤直徑≥1 cm，則PTC病人可能存在LN-prRLN轉移。同時，PTC手術中若發現氣管旁喉返神經淺層區域存在可能轉移的淋巴結，則喉返神經后方深層區域可能存在淋巴結轉移，應高度重視LN-prRLN探查。由于LN-prRLN與喉返神經關系密切，右側喉返神經后區域空間狹小、很難充分暴露，加之組織血運豐富、清掃過程易出血［16］，因此，在顯露與保護喉返神經上有更高的要求。有學者建議，清掃右側喉返神經淺層淋巴結后，術者可嘗試用示指第一節指腹觸診探查喉返神經后方，如有可能轉移的淋巴結，即可游離右側喉返神經，清掃 LN-prRLN［22］。 另外，在甲狀腺手術淋巴結清掃時，可使用納米炭淋巴示蹤技術［23］。已有報道，納米炭淋巴示蹤技術有利于PTC中央區淋巴結清掃，可顯著提高cN0期PTC病人中央區淋巴結清掃數及陽性淋巴結清掃數［24］。也有學者認為，PTC病人頸淋巴結轉移是其局部復發以致于需再次手術的最常見原因［14］。為降低PTC局部復發率和死亡率，減少再次手術和手術并發癥發生，初次手術時有必要常規行全面徹底的患側中央區淋巴結清掃，清掃范圍應包括 LN-prRLN［13-14］。

表1 兩組的臨床病理特點[n（%）]

本研究為回顧性，納入病例數偏少，手術由同一治療組醫師完成，可能存在選擇偏倚，為本研究的不足。此外，本研究未對LN-prRLN清掃術后相關并發癥的臨床資料收集與分析。筆者團隊后續將進行多個治療組的前瞻性研究，并進一步擴大樣本量，提高結果準確性，并對LN-prRLN清掃術后相關并發癥進一步討論。

綜上所述，LN-prRLN轉移的發生率不容忽視。當PTC病人腫瘤直徑≥1 cm、被膜侵犯、右側Ⅵa區淋巴結轉移時，更應注重LN-prRLN清掃的徹底性。