糖尿病眼肌麻痹的相關危險因素分析

李何歡，郭美玲，殷育茜，吳 爽，姜霄暉

作者單位:(266000)中國山東省青島市，青島大學附屬青島市市立醫院眼科

0 引言

隨著經濟的快速發展，人們生活方式的改變及老齡化進程的加速，我國糖尿病的患病率呈快速上升的趨勢。糖尿病神經病變是糖尿病患者最常見的慢性并發癥之一，患病率為10%～96%［1］。糖尿病眼肌麻痹是糖尿病神經病變的一種，其中以動眼神經麻痹最為常見，面神經麻痹、外展神經麻痹次之［1］。近年來糖尿病眼肌麻痹發生率亦呈上升趨勢，給患者的工作和生活帶來巨大困擾。目前國內外關于糖尿病眼肌麻痹的研究較少，且影響其發生的危險因素尚無明確定論。本研究通過回顧性分析 2008－06/2017－06于青島市市立醫院眼科確診為糖尿病眼肌麻痹患者的臨床資料，探討糖尿病眼肌麻痹的發病特點及其危險因素，為其預防及診斷治療提供新思路。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2008－06/2017－06就診于青島市市立醫院眼科的糖尿病眼肌麻痹患者120例120眼的臨床資料，均為單眼發病，其中動眼神經麻痹患者66例66眼(Ⅲ組)，外展神經麻痹患者41例41眼(Ⅵ組)，復合神經麻痹患者13例13眼(Ⅲ+Ⅵ組)，無滑車神經麻痹患者。納入標準:(1)經內科診斷為2型糖尿病，符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準;(2)突然起病，以復視或/和上瞼下垂為主要癥狀就診，均由同一位眼科醫生進行眼位、復視像、眼球運動等眼科檢查，其中上瞼下垂或/和眼球向內、向上、向下運動受限之一者為動眼神經麻痹;眼球外轉受限為外展神經麻痹;上瞼下垂或/和眼球向內、向上、向下運動受限之一者并合并有外轉受限為復合神經麻痹，即動眼神經及外展神經同時受累。排除標準:(1)既往有眼部外傷史;(2)顱內腫瘤、動脈瘤、顱內感染者;(3)先天性病因或其它神經癥狀、多發性腦神經病變、甲狀腺疾病、多發性硬化癥或重癥肌無力患者;(4)動眼神經麻痹瞳孔受累者;(5)共同性斜視患者。隨機選取同期就診于本院的無眼肌麻痹的2型糖尿病患者120例納入對照組，排除由其它原因引發的高血糖患者、合并多器官嚴重功能障礙及嚴重心臟病與精神病患者。所有患者及家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書。本研究已獲我院倫理委員會批準。

表1 四組患者的一般資料情況

表2 動眼神經麻痹相關因素的單因素分析例

表3 外展神經麻痹相關因素的單因素分析例

表4 復合神經麻痹相關因素的單因素分析例

1.2 方法 收集患者的年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、合并糖尿病視網膜病變(DR)等臨床資料。所有患者就診時均散瞳后進行間接眼底鏡檢查，并由同一位眼科專家診斷是否存在DR。

統計學分析:采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差(珋x±s)進行統計描述。計數資料采用率表示，組間比較采用卡方檢驗進行單因素分析。采用多因素Logistic回歸分析法分析影響糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者的臨床資料 四組患者的臨床資料情況見表1。

2.2 糖尿病眼肌麻痹相關因素的單因素分析 單因素分析結果顯示，年齡、性別、糖尿病病程、HbA1c水平、DR和高血壓情況與糖尿病眼肌麻痹的發生相關，口服抗凝藥物對糖尿病眼肌麻痹的發生無影響，見表2～4。

2.3 糖尿病眼肌麻痹相關因素的Logistic回歸分析 以糖尿病眼肌麻痹為因變量，以單因素分析結果中有統計學意義的6個因素作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡≥45歲，男性，糖尿病病程≥10a，合并DR，HbA1c＞7%均為糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素。動眼神經麻痹和外展神經麻痹最顯著的危險因素為年齡≥45 歲(OR=8.507、9.533，均 P＜0.01)，復合神經麻痹最顯著的危險因素為 HbA1c＞7%(OR=15.683，P＜0.05)，見表 5～7。

表5 動眼神經麻痹相關因素的Logistic回歸分析

表6 外展神經麻痹相關因素的Logistic回歸分析

表7 復合神經麻痹相關因素的Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病眼肌麻痹屬于糖尿病神經病變中的局灶性單神經病變，據國外相關文獻報道，其發病率為0.3%～0.97%［2－4］。雖然其在糖尿病患者中發生率較低，但Ostric＇等［5］發現糖尿病患者發生眼肌麻痹的概率為非糖尿病患者的1.8倍，Watanabe等［3］發現糖尿病患者眼肌麻痹發生率為0.97%，非糖尿病患者發生率僅為0.13%，二者相差約 7.5 倍。Jacobson 等［6］和 Jung等［7］報道糖尿病是缺血性眼運動神經麻痹的獨立危險因素。一旦發生糖尿病眼肌麻痹，會給患者的工作及生活帶來極大的困擾和影響。關于糖尿病眼肌麻痹的發生機制目前尚不明確，多數學者認為其與持久高血糖引起的代謝異常及微血管損害相關，代謝障礙使營養神經的血管發生缺血、缺氧，從而導致神經受損，主要的發病機制包括微血管病變學說、代謝紊亂學說、神經營養因子作用減少等［8－9］。

本組患者中，糖尿病眼肌麻痹的發生以動眼神經麻痹居多(55.0%)，其次是外展神經麻痹(34.2%)、復合神經麻痹(10.8%)，未發現滑車神經麻痹患者。這與既往文獻［2－3，10－12］報道結果基本一致。提示糖尿病眼肌麻痹以動眼神經麻痹最常見，分析其原因可能是由于動眼神經的供血側枝循環不豐富，當發生動脈閉塞時，神經營養血管缺血、缺氧，從而導致動眼神經受損［9］。但也有文獻報道，外展神經受累是最常見的，其次為動眼神經，認為其原因可能是外展神經在顱內走行較長，容易受到缺血性改變的影響［4－5，13－14］。上述研究均顯示，滑車神經受累極其少見，但Al Kahtani等［4］在沙特阿拉伯進行的大樣本隊列研究顯示滑車神經麻痹的發生率為2.9%。

本研究納入的糖尿病眼肌麻痹患者平均年齡62.44±10.906歲，平均糖尿病病程17.43±5.778a，其中年齡≥45歲者111例(92.5%)。國外文獻報道，糖尿病眼肌麻痹傾向于發生在40～50歲之后［11，15］，同時在一項大樣本隊列研究中發現，年齡≥45歲是糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素［4］，Mohebbi等［16］亦報道高齡是糖尿病眼肌麻痹發生的危險因素。在我國進行的糖尿病神經病變調查發現，年齡＞40歲可增加其患病率［1］。本研究發現，年齡是糖尿病眼肌麻痹發生的顯著影響因素，尤其是單神經受累，年齡≥45歲顯著增加糖尿病患者發生眼肌麻痹的概率。Ostric＇等［5］研究發現，糖尿病眼肌麻痹患者的糖尿病病程顯著長于糖尿病非眼肌麻痹患者，其平均病程約為12a。Watanabe 等［3］和 Boulton 等［17］也發現年齡大、糖尿病病程長的糖尿病患者更易發生眼肌麻痹。本研究結果顯示，糖尿病病程≥10a是糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素，這與 Al Kahtani等［4］和 Pop－Busui等［18］的研究結果一致。

本研究中，男性患者95例(79.2%)，多因素Logistic回歸分析結果顯示，男性是糖尿病眼肌麻痹發生的一個獨立危險因素。Al Kahtani等［4］研究發現，男性發生糖尿病眼肌麻痹的危險性顯著增加。此外，多項研究均顯示，在發生糖尿病眼肌麻痹的患者中男性多見［2，13，18－19］。

長期慢性高血糖被認為是造成糖尿病患者微血管病變的主要原因［20］。本研究發現，HbA1c＞7%是糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素，尤其在復合神經麻痹更顯著。糖尿病患者體內糖代謝紊亂，葡萄糖在醛糖還原酶作用下轉化為山梨醇和果糖，在神經組織內大量沉積，使細胞內滲透壓增高，Schwann細胞水腫，神經節段性脫髓鞘及神經纖維變性［21］;神經肌醇濃度的降低使Na－K－ATP酶的活性降低，導致軸突腫脹、軸突萎縮和神經纖維變性，從而引起顱神經病變及其所支配的肌肉麻痹。高血糖還能使神經軸突運輸受損，導致神經傳導速度減慢、神經Na－K－ATP 酶活性降低，髓纖維萎縮［22］。HbA1c是監測糖尿病患者血糖的一項指標，反應近3mo機體平均血糖水平［23］，HbA1c水平高的患者更容易發生眼肌麻痹。Isomaa等［24］研究同樣發現高HbA1c水平是糖尿病神經病變發生的獨立危險因素，Jacobson等［6］研究亦發現糖尿病眼肌麻痹患者HbA1c水平顯著高于糖尿病非眼肌麻痹患者，提示長期血糖控制差使糖尿病患者易發生缺血性眼肌麻痹。Perkins等［25］研究表明，短期內HbA1c水平的改變能夠顯著促進糖尿病神經病變的功能恢復，提示高HbA1c水平增加了糖尿病神經病變的危險性。

DR是糖尿病高度特異性的微血管并發癥［1］。本研究發現，DR是糖尿病眼肌麻痹發生的獨立危險因素之一。高血糖可導致機體發生生化紊亂，改變視網膜的血流動力學，造成DR，顱神經病變機制與此過程相近［26］，故糖尿病眼肌麻痹的發生與DR的存在可能具有一定的相關性。Ostric＇等［5］研究發現，合并 DR 的糖尿病患者發生眼肌麻痹的危險性是無 DR糖尿病患者的 3.5倍［5］。Al Kahtani等［4］研究表明，NPDR和 PDR均對糖尿病眼肌麻痹的發生有顯著性意義，認為可能是因為這兩種疾病均與糖尿病的微血管異常以及與其相關的共同患病因素有關。然而，Trigler等［27］發現發生眼肌麻痹的2型糖尿病患者并發DR的可能性低;Lajmi等［13］研究認為糖尿病眼肌麻痹的發生與DR無關，雖然顱神經麻痹和視網膜病變都是由微血管功能異常引起的，但在這兩個病理過程中，特殊的病理生理機制可能是不同的。我們發現，在單神經受累中，存在DR的患者更易發生外展神經麻痹。

另外，我們發現糖尿病患者合并高血壓與眼肌麻痹的發生相關，并且糖尿病患者合并高血壓發生外展神經麻痹(OR=2.244)的可能性高于動眼神經麻痹(OR=1.912)，但是合并高血壓并不是眼肌麻痹發生的獨立危險因素。Patel等［28］報道，高血壓并沒有顯著增加發生眼肌麻痹的風險，然而，值得注意的是，高血壓可能會加重糖尿病在缺血性神經麻痹中的作用，尤其是當糖尿病和高血壓聯合作用時，發生外展神經麻痹的風險增加了8倍。Kobashi等［29］也表示糖尿病患者尤其是合并高血壓的患者發生眼肌麻痹的危險性增加，因為糖尿病主要影響較大動脈，而與糖尿病相關的缺血性病變主要是由高血壓引起的動脈病變所致，高血壓作為一個獨立的因素并不與眼肌麻痹的發生密切相關，糖尿病合并高血壓與眼肌麻痹的發病密切相關。另有研究發現，高血壓明顯促進了糖尿病在眼肌麻痹發生中的作用，尤其對外展神經的影響較大［2，4，13］。Pop－Busui等［18］研究也表明高血壓與糖尿病周圍神經病變的發生顯著相關。分析可能是因為高血壓患者發生了動脈血管病變，影響顱神經的血液供應和營養狀況［30］。由于糖尿病及高血壓均造成血管病變，二者在眼肌麻痹中的作用及關系仍有待進一步研究證實。

抗凝藥物對腦卒中的防治已得到廣泛認可，但關于其對糖尿病眼肌麻痹的作用研究較少。本研究中，59.2%的糖尿病眼肌麻痹患者服用抗凝藥物，我們進行單因素分析發現口服抗凝藥物并未影響眼肌麻痹的發生，這與既往研究［2，31］結果一致，提示抗凝藥物可能對預防缺血性眼肌麻痹無效。

綜上所述，本研究探討了糖尿病眼肌麻痹的相關危險因素，結果顯示糖尿病眼肌麻痹的發生與糖尿病患者的年齡、性別、糖尿病病程、是否合并DR及HbA1c水平相關，為臨床醫生進一步認識糖尿病眼肌麻痹提供參考，以期更好地預防和控制其發生。