CDISC治療領域及冠心病心絞痛中醫藥治療領域數據標準的開發

李慶娜 唐旭東 陸芳 LI Jordan 徐浩 毛靜遠 趙陽 Diane Wold Rhonda Facile 陳君超 彭瑞玲 高蕊

摘要：臨床數據交換標準協會（CDISC）制定了一系列規范臨床和非臨床研究數據的基礎標準，以合理化數據的收集、管理、分析、報告和提交流程。目前，多國藥監部門、制藥企業及學術單位普遍采用CDISC標準。為加速對公共健康有重大影響的疾病領域相關臨床研究數據標準的開發，自2012年起，CDISC開發治療領域（therapeutic areas，TA）數據標準，目前已發布20余個TA標準。相較于CDISC基礎標準，國內用戶對TA標準的熟知度偏低，本文介紹了TA標準與其他CDISC基礎標準的關系、TA用戶指南的一般結構、TA標準開發流程，以及冠心病心絞痛中醫藥治療領域數據標準項目開發情況，并討論開發過程面臨的主要困難，旨在向國內用戶介紹CDISC的TA數據標準，并為其他中醫藥TA數據標準的開發提供參考。

關鍵詞：臨床數據交換標準協會標準;治療領域數據標準;中醫藥;臨床研究;冠心病心絞痛

中圖分類號：R259.414.2??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）02-0010-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.003

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Clinical data interchange standards consortium （CDISC） has developed a series of fundamental data standards for organizing and formatting clinical and nonclinical research data to streamline processes in collection， management， analysis， reporting and submission. At present， CDISC standards have been adopted by global regulatory agencies， pharmaceutical and academic communities. To accelerate the development of clinical research data standards for specific disease areas that are important to public health， CDISC began to develop therapeutic area（TA） data standards starting from 2012 and since then， more than 20 TA standards have been released. In comparison to fundamental standards， TA standards are less known within the Chinese user community. This article introduced the relationship between TA and fundamental standards， the general structure of a TA user guide （TAUG）， the steps required for the development of TA standards and the TCM TA project - angina of coronary artery diseases. In addition， main problems in the process of development are discussed， with the purpose to introduce the CDISC TA standards to the Chinese domestic users and provide a reference for other TCM TA projects.

Keywords： CDISC standards; data standards of therapeutic areas; TCM; clinical study; angina of coronary artery diseases

臨床數據交換標準協會（CDISC）是一家非盈利組織，設有歐洲、日本、中國及亞太地區4個協調委員會，擁有20多個用戶網絡和400多家會員，包括制藥企業、CRO公司、研究機構及政府部門等。CDISC通過發展和建立全球性的跨平臺的數據標準，使信息系統能夠互通，從而促進生物醫藥研究和相關衛生健康領域研究的發展，通過高質量的醫學研究將醫療關懷與安全傳遞給患者^[1]。除全球范圍內大量的志愿者參與標準開發外，CDISC還設有董事會、咨詢委員會、協調委員會、日常運營團隊及10余個標準開發工作組共同負責數據標準的開發，如臨床數據獲取標準（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH）、研究數據列表模型（Study Data Tabulation Model，SDTM）、分析數據模型（Analysis Data Model，ADaM）等基礎標準工作組。

近年來，各國藥監部門逐步要求臨床試驗符合電子遞交的項目使用CDISC標準，如美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）與日本醫藥品和醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）分別要求自2016年12月17日、2020年3月31日起，強制使用CDISC標準^[2]。國家食品藥品監督管理總局于2016年7月正式發布的《臨床試驗數據管理工作技術指南》介紹了CDISC數據標準及其廣泛使用，并建議在新藥上市注冊申請時，采用CDISC標準遞交原始數據庫和分析數據庫^[3]。

1? 臨床數據交換標準協會治療領域標準簡介

1.1? 背景介紹

為加速對公共健康有重大影響的治療領域相關臨床研究數據標準的開發，2012年，CDISC聯合藥監部門、科研院所及制藥組織等共同成立了加速標準與治療領域開發聯盟（Coalition for Accelerating Standards and Therapies，CFAST）。CFAST包括2個委員會，即專家咨詢委員會（Scientific Advisory Committee，SAC）和治療領域項目操作委員會（Therapeutic Area Program Steering Committee，TAPSC）。SAC由CDISC、FDA、美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）、藥物研發協會（Critical Path Institute，C-Path）、臨床研究組織聯盟（Association of Clinical Research Organizations，ACRO）、醫藥行業聯盟（TransCelerate）、創新藥物研究組織（Innovative Medicines Initiative，IMI）組成，主要職責包括向TAPSC提供科學建議，確認相關風險與機遇，建立更多合作關系;TAPSC由CDISC、FDA、National Cancer Institute-Enterprise Vocabulary Services、C-Path、TransCelerate組成，主要職責為審批項目章程與開發方案，保障項目開發資源并對項目進行監管。

從第一個治療領域（therapeutic area，TA）項目肺結核實施以來，CFAST共發布了包括哮喘、阿爾茨海默病、糖尿病、QT間期研究、流行性感冒、乳腺癌、腎移植等在內的TA標準20余個。TA項目的目的在于確定某個具體治療領域臨床研究共性數據標準，支持不同來源臨床數據整合，為實現終端到終端的數據流奠定基礎，滿足FDA對數據遞交標準的相關要求^[4]。

1.2? 治療領域標準與其他CDISC標準之間關系

以2013年11月發布的TA數據標準用戶指南（Therapeutic Area Data Standards User Guide，TAUG）“哮喘TA用戶指南”^[5]為例，該指南認為TAUG不能替代CDISC其他基礎標準及其實施指南，而應配合SDTM v1.3、SDTM實施指南（Study Data Tabulation Model Implementation Guide，SDTMIG）v3.1.3及CDASH v1.1使用，在使用該TAUG前，用戶應閱讀已發布的CDISC基礎標準及其實施指南。

TAUG集中展示了如何運用CDISC相關基礎標準以呈現某一治療領域的研究數據，同時，也會針對這一治療領域補充對原有基礎標準的假設，以及開發一些新的數據標準，并逐步補充到相關基礎標準中。

1.3? 治療領域數據標準用戶指南一般結構

TAUG一般包括引言、受試者和疾病特征、疾病評估及常規數據幾大部分。隨著TAUG開發不斷深入，TAUG涵蓋的內容愈加豐富，從最開始僅包括SDTM逐漸擴展到包括CDASH、ADaM等基礎標準，以及基礎標準與生物醫學研究整合域組（Biomedical Research Integrated Domain Group，BRIDG）標準的映射關系。

為促進標準開發過程中各類人員（如臨床專家和數據標準專家）溝通，確保語義的互通性，CDISC在TAUG中運用概念圖解釋相關醫學概念和醫療操作過程^[6]。

1.4? 治療領域數據標準開發一般流程及常用工具

TA標準的開發從項目方案書獲得TAPSC批準后，需經過5個階段的開發。階段0：確定開發范圍，該階段主要工作包括撰寫項目章程和項目計劃書，數據庫檢索，收集該疾病領域病例報告表及與已有CDISC標準進行初步的差異分析等;階段1：確定生物醫學概念，該階段主要工作包括完成差異分析、概念列表、概念圖等;階段2：撰寫標準草案;階段3a：內部審閱;階段3b：公開審閱;階段3c：公開發布;階段4：標準的維護與教育^[7]。

為加速和規范標準的開發，CDISC開發了一系列工具包用于輔助標準開發過程中相關工作的開展，如為階段0提供了項目章程和計劃書模板，為審閱階段提供了審閱意見追蹤器使用說明等。另外，CDISC還開發了幾大網絡工作平臺，用于協調全球范圍內各工作組和志愿者共同參與標準的開發，如CDISC WIKI、CDISC JIRA、CDISC Portal和CDISC SHARE等，其中前2個平臺分別用于標準開發過程的信息溝通和審閱意見的追蹤，CDISC Portal用于存儲定稿文檔，CDISC SHARE為CDISC所有標準的元數據倉庫，同時支持ODM、Define-XML、Excel/CSV等多種格式的元數據下載。

2? 中醫藥治療領域項目介紹

目前，CDISC正式立項的中醫藥治療領域項目有2項，即由中國中醫科學院西苑醫院牽頭開展的冠心病心絞痛中醫藥治療領域項目，以及由廣東省中醫院牽頭的針灸治療領域項目，目前均在開發階段。此外，中國中醫科學院西苑醫院牽頭的腸易激綜合征中醫藥TA項目提案還在TAPSC審查中。以下主要介紹冠心病心絞痛中醫藥TA項目開發情況。

2.1? 立項背景

近年來，盡管CDISC標準已逐步在國內新藥臨床試驗中使用^[8]，但對中藥新藥臨床試驗中普遍收集的中醫證型診斷和評價數據在CDISC數據標準中難以找到準確的數據收集模塊和變量。自2015年下半年，筆者通過與CDISC標準專家的反復溝通，決定以中國中醫科學院西苑醫院優勢病種之一的冠心病心絞痛為例，開展中藥新藥臨床研究數據標準研究，并于2016年1月正式啟動，項目組由項目經理、臨床專家、數據模型專家、受控術語（controlled terminology，CT）^[9]專家、醫學寫作人員等組成，以國家食品藥品監督管理總局2011年發布的《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》^[10]為標準開發指導，項目旨在確定冠心病心絞痛中醫藥臨床試驗的共性數據標準，期望未來能助力藥監部門的數據審評，并為中醫藥臨床試驗的數據交換和共享奠定基礎。

2.2? 標準開發情況

項目組按照TA開發流程逐步推進，目前已完成3a階段內部審閱，于2018年下半年完成外部審閱并正式發布TAUG^[11]。在做差異分析時，我們確定現有CDISC標準在以下兩方面尚不能滿足中藥新藥臨床研究的數據標準化需求，一是缺少中醫證候診斷和評價數據模型，二是采集數據的相關中醫藥學CT缺乏。另外，考慮到該項目為第一個推進實施的中醫藥治療領域數據標準項目，我們擬定了中醫、中藥、中醫證型、辨證論治、病證結合、四診、舌象、脈象等17個中醫藥臨床研究常用的共性基礎術語，并參考WHO術語標準《WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine In the Western Pacific Region》^[12]和全國科學技術名詞審定委員會《中醫藥學名詞》^[13]，經過反復討論，確定了該17個共性基礎術語的中英文名稱及其術語定義，該部分內容將作為TAUG附件之一發布，旨在通過標準開發過程廣泛的內部和外部征求意見，為中醫藥臨床研究數據標準的研制提供各方認可的中醫藥基礎術語概念。

按照TAUG一般撰寫規范，本項目TAUG初稿包括引言、受試者和疾病特征、疾病診斷與評估、常規數據四大部分。引言部分主要為目的、文檔結構、控制術語等常規部分，其中，本項目開發的28種常見脈象的受控術語將維護在NCI-EVS管理的CDISC受控術語庫中;受試者和疾病特征部分從現代醫學和中醫學角度分別闡述對冠心病心絞痛的認識;疾病診斷與評估部分將給出舌診等概念圖、新開發的全身系統（whole body，WB）數據模型和7個證型SDTM數據遞交模型和其中1個證型的ADaM數據分析模型運用實例;常規數據部分將以實例形式展示如何運用現有CDISC標準來收集心電圖運動平板等冠心病心絞痛臨床試驗中常見的疾病評估數據。

3? 討論

經過1年多的項目實施，中外項目組成員共召開網絡研討會20余次，作為首個推進實施的中醫藥CDISC數據標準項目，開發中醫藥臨床研究數據標準面臨的困難主要有2個：①因對人體和疾病認識上的差異而影響數據模型的確定，如中醫學的舌象和脈象本是對人體感受病邪及臟腑氣血津液等整體情況的反映，但最初CDISC數據模型專家卻基于現代醫學認識將其歸屬于消化系統和心血管系統，并據此收集相關舌脈象數據，后經過反復溝通并向CDISC數據模型專家闡述中醫舌脈象含義、機制、常見結果及其意義，最終決定新開發全身系統數據模型來收集相關數據;②中醫學本身的標準化程度影響數據模型的確定，如現有CDISC數據標準中對已經過信度和效度驗證的量表，一般使用調查量表模型（questionnaires，QS）收集相關數據，并對其中的相關變量進行控制，形成CT。但是，目前中藥新藥臨床試驗中使用的中醫證候診斷和評價表多是參考相關指導原則或專家意見制定，大多未經過信度和效度驗證，因此，只能對證候診斷和評價表中收集的數據做分類分析，確定其在CDISC數據標準中的對應模型。

盡管目前存在一些困難，但在標準開發過程中仍應注意保持中醫學理論系統的特點，并通過適當的語言轉化闡述中醫學理論，以開發出各方認可的、具有科學性和實用性的標準。2016年12月正式頒布的《中華人民共和國中醫藥法》強調加強中醫藥標準體系建設，推動建立中醫藥國際標準系統。因此，有必要深化與CDISC在中醫藥臨床研究數據標準化方面的合作研究，努力推進中醫藥臨床研究的國際化。

參考文獻：

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[12] World Health Organization Regional Office for the Western Pacific. WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine In the Western Pacific Region[EB/OL].[2016-11-01]. http：//www.wpro.who.int/publications/PUB_9789290612483/en/.

[13] 全國科學技術名詞審定委員會.中醫藥學名詞[M].北京：科學出版社，2005.