C-反應蛋白與清蛋白比值對消化系統腫瘤預后評估的研究進展

陳麗軍，高丹丹，呂倩文 綜述，續 薇 審校

(吉林大學第一醫院檢驗科，吉林長春130021)

消化系統腫瘤如胃癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌等都是臨床中常見的疾病，其發病率和死亡率均處于惡性腫瘤的前列，目前已成為中國人口疾病死亡的主要原因之一[1]。消化系統腫瘤預后常與病理分期、術后并發癥、免疫調節、心理精神和營養狀況等因素相關，近年研究顯示炎性反應與消化系統腫瘤的預后也密切相關。C-反應蛋白與清蛋白比值(CAR)是一種全身炎癥反應指標，臨床研究表明CAR可以作為消化系統腫瘤患者預后評估的新指標[2-3]，本文就CAR與胃癌、胰腺癌、結直腸癌及肝癌預后關聯性研究的進展與前景予以綜述，目的是為臨床消化系統腫瘤的預后評價提供實驗室新指標。

1 C-反應蛋白、清蛋白及CAR

1.1 C-反應蛋白 C-反應蛋白(CRP)是一種具有高度保守性的急性時相反應蛋白，在肝臟合成，受白細胞介素-1、腫瘤壞死因子和白細胞介素-6等細胞因子調節，在感染、炎癥和組織損傷反應中迅速增加，目前認為CRP是一種全身炎癥反應的生化標志物[4-5]。雖然癌癥發展和進展的機制尚不完全清楚，但越來越多的證據支持這種觀念，即局部和全身的炎癥在各種癌癥中起著重要作用，在癌癥患者中，血清CRP水平通常高于健康對照組，研究表明CRP水平升高與各種惡性腫瘤患者預后不良有關[6-8]。

1.2 清蛋白 清蛋白是人體中最豐富的血漿蛋白，可以反映機體的營養狀態，癌癥患者的營養不良和惡病質是由于腫瘤、宿主對腫瘤的反應及抗癌治療等多種機制所引起的嚴重問題，營養不良與許多臨床后果有關，包括生活質量下降、對治療的反應減少、化療導致的毒性增加和癌癥存活率降低等[9]。雖然評估營養狀態有多種方法，但血清清蛋白水平仍然是臨床關注的常規指標。

1.3 CAR CAR是一種新的基于炎癥的預后評估指標，可同時評估機體的炎癥和營養狀態，CAR增高說明機體CRP相關炎癥反應增加及營養狀態較差，高CAR提示預后不良[10-11]。最初，研究人員發現血清CAR水平與急診入院和敗血癥患者的不良預后有關聯[12-13]，后來發現CAR可以用來預測肝癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者的總體生存期[14-15]，目前關于CAR與消化系統腫瘤預后的研究較廣泛。

2 CAR與消化系統腫瘤的預后

2.1 CAR與胃癌 胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，發病例數和死亡例數均約占世界的50%，并且預后相對較差[16]，患者的5年生存率僅25%左右[17]，目前臨床醫生主要通過胃癌的術前分期選擇合適的治療方案，但對患者的預后難以評估，因此，確定胃癌患者術后預后因素的分析具有重要的臨床意義。

SAITO等[18]以453例胃癌患者為研究對象，分析其術前CAR與患者預后的相關性，結果顯示，高CAR組(CAR≥0.023 2)與低CAR組(CAR<0.023 2)患者的5年生存率分別為81.7%和90.3%，差異有統計學意義(P<0.05)，多變量分析顯示CAR和NLR的組合是胃癌獨立的預后指標。LIU等[19]研究了455例接受胃癌D2根治術患者的各項指標，發現402例CAR>0.025胃癌患者的1年、3年和5年生存率分別是76.9%、32.6%和26.9%，而153例CAR≤0.025胃癌患者的1年、3年和5年生存率分別是88.3%、60.7%和54.5%，同時比較了CAR與其他炎癥指標包括中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、免疫炎癥指數(SII)、格拉斯哥預后評分(GPS)、改良型格拉斯哥預后評分(mGPS)和高敏改良格拉斯哥預后評分(HS-mGPS)在胃癌預后方面的價值，結果顯示，只有CAR是胃癌的獨立預后指標且其預后價值高于其他指標。該研究指出就CAR而言，低蛋白血癥對于胃癌預后的影響是次要的，主要影響是全身炎癥反應，這可能與炎性反應在腫瘤進展和遷移中發揮重要作用有關。LIU等[19]還發現了CAR在胃癌治療方面的價值，早期胃癌患者如果CAR水平較高，則需密切關注隨訪，晚期患者如果CAR水平較高，則部分患者需要更積極的輔助化療及其他治療。SUN等[20]則研究了術后CAR與胃癌切除術患者短期并發癥之間的相關性，回顧性分析2015-2017年接受根治性(R0)胃切除術的322例患者，其中85名患者術后發生并發癥，56例為輕微并發癥，29例為主要并發癥，結果顯示，高CAR患者發生輕微并發癥和主要并發癥的可能性均高于低CAR患者(分別為30.3%vs. 9.9%；14.3%vs. 5.9%)，差異有統計學意義(P<0.05)，高CAR患者住院時間也相對較長，由于考慮了營養狀態對胃癌患者術后并發癥的影響，因此相比CRP而言，CAR是一個更準確的預測指標。

2.2 CAR與胰腺癌 胰腺癌是所有惡性腫瘤中最致命和最具攻擊性的疾病之一[21]，多數患者診斷時已為晚期，病情迅速惡化，雖然手術切除已經改善胰腺癌患者的預后，但預后仍較差，需尋找更加有效的預后指標。

WU等[22]以233名胰腺癌患者為研究對象，所有患者的平均生存時間是4.4個月，結果表明與高CAR組(CAR≥0.54)相比，低CAR組(CAR<0.54)患者平均生存時間較長(5.0個月vs. 2.9個月)，差異有統計學意義(P<0.05)，該實驗比較了CAR和mGPS在胰腺癌預后方面的價值，將CAR和mGPS結合對患者總體生存時間進行分析，顯示在胰腺癌預后方面CAR是優于mGPS的炎癥指標，原因可能是mGPS是一個分類變量，不能準確反映每個患者的病情。HARUKI等[23]回顧性分析113例接受胰腺癌切除術的患者，對于胰腺癌切除后的無病生存率和總體生存率而言，術前高CAR組(CAR≥0.03)的無病及總體生存率均較低(P<0.05)，在多變量分析中，CAR是胰腺癌患者總體生存率獨立而顯著的預后指標。同時該研究也認為CAR是一個優于mGPS的預后指標，可以反映機體潛在的免疫狀態，該研究認為，圍術期營養支持對于改善胰腺癌患者的營養狀況十分重要，一方面清蛋白是營養不良和惡病質的指標，另一方面，胰腺癌患者營養不良的發生率很高，因此進一步調查評估免疫營養與這種基于炎癥的預后評分之間的關系對于改善對胰腺癌患者的總體生存率有重要意義，而且還提出使用CAR的危險分層可以在術前通過血象和化學特征為患者提供更好的治療方案，這還有待今后深入研究。

2.3 CAR與結直腸癌 結直腸癌是全球癌癥相關死亡的最常見原因之一，不可切除的轉移是結直腸癌患者最重要的預后因素之一[24]，盡管目前化療已有新的進展，但評估預后對于結直腸癌患者仍十分重要。

SHIBUTANI等[25]對99例行姑息性化療的患者進行回顧性分析，高CAR組(CAR>0.183)36例，低CAR組(CAR≤0.183)63例，治療前高CAR組的總體生存率顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而化療8周后CAR正常的患者其生存率顯著提高，由于NLR易受化療誘導的骨髓抑制的影響，因此在監測化療有效性和預測生存率方面CAR優于NLR。SHIBUTANI等[26]對705名結直腸癌根治術患者進行分析，高CAR組的無復發生存率和癌癥特異性生存率明顯低于低CAR組，差異有統計學意義(P<0.05)，此外，對于評估結直腸癌患者預后方面CAR可能優于mGPS。對于結直腸癌患者而言，20%～25%的患者會發生結直腸肝轉移，HARUKI等[27]回顧性調查了106例發生結直腸肝轉移并且接受肝癌切除術的患者，其5年無病生存率和總體生存率分別是23.2%和46.0%，而高CAR組患者(CAR≥0.04)的無病生存率和總體生存率均明顯降低(P=0.049、0.007)，同樣該實驗比較了CAR與mGPS兩指標在預測結直腸肝轉移患者預后方面的價值，結論是CAR是優于mGPS的炎癥指標。此外，在本研究中，與低CAR組比較，高CAR組患者血清CEA較高且腫瘤較大，這表明CAR也可反映腫瘤侵襲情況。

2.4 CAR與肝癌 肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，每年診斷超過70 000例，盡管目前肝癌的治療手段越來越先進，但是其預后仍較差[28]。KINOSHITA等[29]回顧性評估了186例新診斷肝癌患者，平均隨訪時間為18個月，發現高CAR組(CAR≥0.037)與低CAR組(CAR<0.037)比較，1、3、5年的總體生存率明顯降低(分別為57%vs. 96.2%、30.1%vs. 81.7%、17.9%vs. 52.9%)，差異有統計學意義)P<0.05)，多變量分析顯示，CAR可作為肝癌預后的獨立預測指標。PANG等[30]對247例原發性肝癌患者進行回顧性隊列分析，平均隨訪時間為23.1個月，術前1周和術后1周、1個月、3個月及6個月分別測定CAR和其他炎癥指標，結果顯示術前CAR評分每增加1分，其死亡風險增加2.90倍，CAR的動態變化可以作為肝癌總體生存率的獨立預測指標，但術前及術后CAR和PLR相結合比CAR單獨對肝癌預后的預測價值更大。

3 小 結

目前雖然相關研究均已報道CAR與消化系統腫瘤預后相關，但仍有一些問題需要解決完善，一方面，由于各項相關研究的樣本大小不一，這有待于研究人員進行不斷的補充、擴展；另一方面，相信CAR不僅與上述幾種惡性腫瘤的預后相關，更多的惡性腫瘤的預后能否使用CAR作為獨立的預后指標還有待研究；再者，目前的研究主要集中在治療前或術前CAR對患者預后的影響，而治療后或術后及CAR整體的動態變化研究還缺乏，相信這也是研究人員以后研究的方向之一；最后，CAR對消化系統腫瘤預后提示作用的機制還尚不清楚，這也是研究人員需要解決的問題。

通過以上的各項研究可以發現，CAR可以較好地預測一些消化系統腫瘤患者的預后，并且可以作為某些腫瘤的獨立預后指標，同時也可以將CAR與其他預后指標如腫瘤大小、術后分期等相結合來建立綜合的風險等級模型，更加全面地評估患者的預后。隨著相關研究的不斷深入，相信以后CAR可以正式作為消化系統腫瘤患者的預后指標來指導臨床工作，屆時，通過CRP與清蛋白的簡單計算，即可對腫瘤患者的預后做出準確判斷，這將為臨床醫生提供極大的幫助。