金黃色葡萄球菌血流感染112例臨床特征及預后分析

陳 熔 ， 王 旭 ， 鐘冊俊 ， 趙菲菲 ， 葉 慧 ， 呂曉菊

金黃色葡萄球菌（金葡菌）是引起醫院和社區感染的重要致病菌之一，金葡菌感染可導致血流感染、骨髓炎、感染性心內膜炎和感染性休克[1]。近年來，金葡菌感染發病率有逐年增加的趨勢，特別是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的出現，使住院時間、住院費用甚至病死率也隨之增加[2]。了解近年來金葡菌血流感染的臨床特點以及影響預后的因素，將有助于臨床早期診斷和治療以降低其病死率。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 資料來源 收集并回顧性分析2013年1月-2017年1月四川大學華西醫院經血培養確診為金葡菌血流感染患者的臨床資料。

1.1.2 入選標準 血流感染的診斷依據美國疾病預防控制中心對血流感染的實驗室診斷標準：①患者1次或1次以上血培養分離出金葡菌；②患者有感染的其他臨床依據，至少有以下一項癥狀或體征：發熱（＞38℃）、寒戰或低血壓。

1.1.3 觀察指標 收集金葡菌血流感染患者的臨床資料，包括：年齡、性別、基礎疾病、臨床表現和實驗室數據。治療效果分治愈、好轉、未愈和死亡。治愈指臨床癥狀消失，血常規、C反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）等感染指標恢復正常，血培養陰性；好轉指臨床癥狀消失，體征基本消失，實驗室檢查明顯好轉；未愈指治療后臨床癥狀無緩解甚至加重而放棄治療。全因病死率是指90 d內金葡菌血流感染病死率。預后不良包括90 d內金葡菌血流感染死亡數和病情危重放棄治療的未愈病例。

1.2 研究方法

血標本送我院微生物實驗室進行血培養，對所獲菌株進行體外藥敏試驗。根據美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）規定對最低抑菌濃度（MIC）結果判定，對苯唑西林耐藥認為耐甲氧西林金葡 菌（MRSA）。

1.3 統計學方法

應用描述性研究的方法如中位數、百分比描述金葡菌血流感染的變量。應用STATA軟件對各變量stepwise篩選分析，結果用95%可信區間（95%CI）和比數比（OR）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

4年間共檢出112例金葡菌血流感染患者，男性占66.1%（74/112），女性占33.9%（38/112），平均年齡48歲。醫院獲得性感染46例（46/112，41.1%），主要分布在ICU和血液科。社區獲得性感染66例（66/112，58.9%），主要分布在感染科。見表1。

表1 金葡菌血流感染患者的基礎疾病和易感因素Table 1 Underlying diseases and predisposing factors of Staphylococcus aureus bloodstream infection[ n ( % ) ]

2.2 臨床特征及輔助檢查

112例患者均有中、重程度發熱，其他癥狀如咳嗽、咯痰52例（46.4%），畏寒、寒戰75例（67.0%），腹痛14例（12.5%），關節腫痛21例（18.8%），皮疹25例（22.3%），心臟雜音17例（15.2%），肝功能異常42例（37.5%），嘔吐10例（8.9%），腹瀉8例（7.1%）。本組資料中治療前外周血白細胞升高98例（＞10×109/ L），中性粒細胞比例升高101例（＞0.70），血清轉氨酶升高85例，血清肌酐升高43例；PCT為（1.54±0.17）μg/L，CRP為（10.10±5.10）mg/ L，白介素6（IL-6）為（100.55±28.10）ng/L。治療后PCT為（0.56±0.18）μg/L，CRP為 （5.76±0.84）mg/ L，IL-6為（60.1±12.58）ng/ L。

2.3 病原菌分布及藥敏

1 1 2 例金葡菌血流感染患者中5 8例（51.8%）為MRSA感染，其中社區獲得性感染25例（25/58，43.1%），醫院感染33例（33/58，56.9%）。所有菌株對萬古霉素均敏感，其MIC＜0.5 mg/L占40.2%（45/112），MIC 0.5～1 mg/ L占48.2%（54/112），MIC＞ 1～2 mg/ L占11.6%（13/112）。

2.4 治療及轉歸

選擇敏感抗生素是治療金葡菌血流感染最重要的原則，具體治療情況見表2。本組資料中88例使用萬古霉素或去甲萬古霉素，5例使用利奈唑胺，58例選擇兩種藥物聯合治療，其中（去甲）萬古霉素聯合喹諾酮類20例，聯合氨基糖苷類14例，聯合利福平5例，其余19例患者使用非糖肽類的其他兩種抗生素，包括左氧氟沙星、莫西沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南等藥物。

本組112例患者中有遷徙病灶72例（64.3%），侵犯2個或以上臟器44例（39.3%）；肺部感染52例（46.4%），感染性心內膜炎17例（15.2%），化膿性關節炎6例（5.3%），軟組織膿腫4例（3.6%），急性腎盂腎炎2例（1.8%）。112例患者中55例治愈（49.1%），20例好轉（17.9%），14例死亡（12.5%），23例（20.5%）未愈自動出院。14例死亡患者中10例病情危重入院，表現為多臟器功能衰竭，1 例并發心臟壓塞，2例并發腦疝，1例為靜脈藥癮者。治愈的55例患者中醫院感染18例（32.7%），社區獲得性感染37例（67.3%）。

表2 抗生素治療及轉歸Table 2 Antimicrobial therapies and corresponding outcomes

2.5 金葡菌血流感染死亡危險因素分析

14例死亡患者通過多因素logistic回歸分析顯示，燒傷、PCT水平升高和CRP水平升高是死亡的危險因素，見表 3。

表3 金葡菌血流感染死亡危險因素分析Table 3 Multivariable analysis of risk factors for death in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 金葡菌血流感染預后不良的危險因素

112例患者14例死亡，23例病情危重放棄治療，預后不良共37例（33.0%）。通過多因素logistic回歸分析顯示MRSA感染、PCT水平升高和IL-6水平升高是預后不良的危險因素，見表4。

表4 金葡菌血流感染預后不良危險因素Table 4 Multivariable analysis of risk factors for poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

3 討論

金葡菌是血流感染最常見的病原菌。近年來發病率不斷上升，尤其以MRSA感染明顯增加。本研究中，金葡菌血流感染患者病死率為12.5%，與國內外報道一致[3]。本組資料顯示金葡菌血流感染以ICU居多，與既往報道一致[4]，可能與患者病情危重，抵抗力下降，長期使用抗生素以及各種侵襲性操作如氣管插管、使用呼吸機等破壞機體黏膜屏障等有關。本組金葡菌血流感染患者有64.3%發生遷徙病灶，以肺部遷徙多見，其次為感染性心內膜炎和化膿性關節炎。

國外有報道出現耐萬古霉素金葡菌，但國內尚未發現[5-6]。本次研究共檢出58株MRSA（51.8%），其中分離自社區獲得性感染25株（43.1%），醫院感染33株（56.9%）。萬古霉素對所有金葡菌均敏感，但存在萬古霉素臨床治療效果差，萬古霉素的高MIC值可能是導致治療失敗的重要原因。同時隨著萬古霉素MIC變遷，異質性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）已出現在萬古霉素MIC＜2 mg/L范圍內，這與萬古霉素治療失敗高度相關。本研究沒有對MIC 1～2 mg/L菌株進行hVISA檢測，推測可能存在潛在的hVISA菌株。

通過多變量多因素分析，顯示燒傷是死亡的危險因素。金葡菌是燒傷感染最重要的病原菌，同時燒傷患者免疫功能抑制，更易發生多臟器功能衰竭。因此預防多臟器功能衰竭，合理使用抗生素有助于降低燒傷患者病死率[7]。

既往研究表明，CRP、PCT以及IL-6水平作為細菌感染的生物學指標，有助于臨床醫師早期判斷感染及感染的嚴重程度，并及時制定相應的治療方案[8-9]。本研究顯示CRP以及PCT水平升高是金葡菌血流感染死亡的危險因素。CRP可在炎癥發生4～6 h血液中檢測，24～48 h達到高峰，其增高水平與疾病嚴重程度呈正相關，入院時CRP高水平可使臟器功能衰竭和死亡風險增高[10]。PCT升高早于CRP升高，細菌感染4 h達到高峰，患者起始PCT＞1 μg/L時，常提示患者預后不良[11-12]。細胞因子IL-6是一種內源性致熱源，在各種病因所致的全身炎癥綜合征和某些腫瘤情況下，水平呈不同程度升高。這些生物學指標的檢測，對早期預測金葡菌血流感染預后具有重要的臨床意義。

值得注意的是MRSA感染不是死亡的危險因素，而與預后不良相關。這與既往研究稍有不同?？赡茉蚴墙浫f古霉素治療后，患者感染癥狀得到改善。但有些病情嚴重的MRSA感染患者住院期間沒有死亡，由于治療時間長或經濟原因自動出院，患者不能繼續接受萬古霉素治療，導致死亡。因此，MRSA感染成為預后不良的危險因素。這一結果可能與治療MRSA感染的時間較長有 關。

綜上所述，金葡菌血流感染死亡的危險因素和預后不良的危險因素包括燒傷、PCT水平升高、CRP水平升高以及MRSA感染，醫務人員應根據這些高危因素，制定相應處理措施，提高金葡菌血流感染的治療有效率，降低病死率。