三氟乙胺鹽酸鹽在藥物化學中的應用

戴佳亮，項文勤，張勇耀，陳明炎，趙衛娟，徐衛國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

0 前言

2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽 （CAS：373-88-6），英文名稱為 2，2，2-Trifluoroethylamine hydrochloride。分子式： C2H4F3N·HCl，分子量： 135.51，常溫下為淺黃色固體，熔點：222℃～226℃，密度：1.24 g/cm3，折射率： 1.3～1.302，在空氣中易吸潮。在無水乙醇中有較好的溶解度，易溶于水。

三氟乙胺鹽酸鹽是一種應用廣泛的含氟化合物，可用來合成多種藥物中間體或原料藥（API）及殺蟲劑，本文介紹了三氟乙胺鹽酸鹽在合成殺菌、抗癌、治療瘧疾、治療胃病、鎮痛等藥物方面的應用。

1 三氟乙胺鹽酸鹽的應用

1.1 消炎抗菌類藥物

實驗性抗炎藥的開發商美國Reata Pharmaceuticals發明了一組新型的C4-單甲基三萜系化合物[1-3]，能作為細胞的抗氧化劑，預防和治療各種炎癥。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成該系的一種化合物 1b（式 1）。

式1

豪夫邁·羅氏公司的Wei等人[4-5]開發了一類β-內酰胺頭孢菌素抗生素，其主要特點是在頭孢烯基團的3位上含烯鍵直接與各種雜環相連，如結構2d，有著優越的廣譜抗菌活性，可應對目前出現的多種耐藥細菌，經測試可以直接口服或體外給藥。三氟乙胺鹽酸鹽可合成中間體2b，經三苯基磷作用后可與其它基團反應得到各類頭孢菌素，如合成頭孢菌素2d的路線見式2。

式2

美國施貴寶公司（現必治妥施貴寶公司）的等人[6]開發了含三氟烷基脲基的頭孢菌素。三氟乙胺鹽酸鹽可合成中間體3b，可與其他基團合成各類頭孢菌素，如與3c合成頭孢菌素3d，路線見式3。

式3

1.2 抗病毒藥物

世界最大治療艾滋病藥物制造商美國吉利德科技公司（Gilead Sciences）的 Casarez 等人[7]開發了環丙烷亞磷酸化合物可以抑制HCV（丙型肝炎病毒）的活動。丙型肝炎是肝臟中的慢性病毒性疾病，針對性的藥物雖然已經廣泛使用，但是其毒性和副作用限制了藥物的有效應用。該抑制劑不僅可以對HCV產生和傳播進行有效的控制，而且還可用于HCV的診斷化驗。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成其中的環丙烷亞磷酸化合物4c，路線見式4。

式4

為了發展治療AIDS的新方法，默沙東公司開發了對耐藥菌株敏感的第二代口服活性HIV蛋白酶抑制劑（主要有5b）的工藝路線[8-12]，主要分16個合成步驟。5b結構上類似當今的蛋白酶抑制劑茚地那韋（indinavir），該化合物預期將會對HIV病毒及HIV變異病毒有著很好的控制作用。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成中間體5a，路線見式5。

式5

美國必治妥施貴寶公司的Yu等人[13-15]開發的2-雜環甲基苯并咪唑衍生物可以治療呼吸道合胞體病毒（RSV）感染。RSV是引起成人、兒童及嬰幼兒呼吸道感染的常見起因，嚴重感染甚至會導致支氣管炎和肺炎危及生命。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成6c，是合成2-雜環甲基苯并咪唑系列衍生物6d的關鍵中間體，路線見式6。

式6

1.3 抗腫瘤、抗癌藥物

伊克賽里斯（Exelixis，Inc）公司的 Anand等人[16]開發了苯并吖庚因類衍生物可以抑制蛋白激酶，特別是抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信號通路。mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞生長、增殖、分化、細胞周期調控等多個方面起到重要作用，其相關的信號通路異常都與腫瘤的發生密切相關。所以該苯并吖庚因類衍生物應用于癌癥的治療。三氟乙胺鹽酸鹽用于合成其中的中間體7b，路線見式7。

式7

意大利西格瑪托（Sigma-Tau）公司的Giannini等人[17]發明的5-苯基異惡唑-3-甲酰氨基化合物，具有抗癌作用，它主要通過對生物靶位——分子伴侶熱休克蛋白90（Hsp90）活性的抑制，來治療由Hsp90相關的各類疾病特別是腫瘤。三氟乙胺鹽酸鹽合成5-苯基異惡唑-3-甲酰氨基化合物8e的路線見式8。

式8

豪夫邁·羅氏公司開發了新的吲哚酮衍生物[18-19]，經細胞自由活性篩選后，證明其可以抑制癌基因MDM2和腫瘤抑制基因P53的交互作用，可以作為有效且針對性的抗癌藥物。三氟乙胺鹽酸鹽可合成其中的數種哚酮衍生物，類似結構如9b，路線見式 9。

式9

極光蛋白激酶是蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的一員，是細胞分裂中的重要調節物，特別是在調節癌細胞分裂中起著非常重要的作用。美國Vertex Pharma的Binch等人[20]開發的氨基嘧啶衍生物，類似結構如10d，可以抑制極光蛋白激酶，而且有著良好的類藥屬性，如在人體肝細胞中能保持穩定。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成化合物10c，是合成該系列氨基嘧啶衍生物的重要中間體，如最終合成10d等，路線見式10。

史克必成公司（Smithkline Beecham）的Axten等人[21]開發的鄰氨基苯甲酰胺化合物也具有抑制極光激酶活性的作用，可以減緩腫瘤細胞的生長，且誘導其復原。三氟乙胺鹽酸鹽作為初始原料合成中間體11b，其可以與不同的芳基胺反應，最終得到如11c等類似鄰氨基苯甲酰胺化合物，路線見式11。

拜耳制藥公司的Magnuson等人[22]開發的吡咯三嗪衍生物是極光激酶和反義寡核苷酸的抑制劑，可以防止惡性腫瘤細胞擴散，同樣是一種治療癌癥的有效藥物。三氟乙胺鹽酸鹽在其中作為原料合成中間體12c，可以繼續在N，N'-硫代羰基二咪唑和N，N'-二異丙基碳二酰亞胺（DIC）的作用下與含不同取代基的鄰二苯胺生成目標吡咯三嗪衍生物12d，路線見式12。

式10

式11

式12

阿斯利康制藥有限公司的Mortlock等人[23-24]開發的喹唑啉系列衍生物，類似結構如13b，能抑制極光2激酶的作用，用于治療增生性疾病如癌癥，特別是直腸癌、乳腺癌等與極光2激酶相關的疾病。以三氟乙胺鹽酸鹽合成喹唑啉系列衍生物13b，路線見式 13。

式13

原德國赫司特（Hoechst）公司——現在賽諾菲-安萬特的 Dumont等人[25]，開發的 6，9-二取代基-2-（反式對氨基環己烷）氨基嘌呤，主要可作為抗腫瘤和治療神經元藥物。該化合物可以抑制細胞周期過程，特別是抑制細胞周期素蛋白依賴性激酶2（CDK-2）。而腫瘤是一種細胞周期病，參與細胞周期調控的因子主要有CDK，CDK-2則是CDK中最活躍的分子之一。該化合物還可治療神經元損傷或退化，如預防由抗腫瘤藥物引起的神經損傷，預防腦血管疾病包括中風，腦梗塞等。三氟乙胺鹽酸鹽可合成氨基嘌呤14c，路線見式14。

式14

1.4 其他各種藥物

美國的圣裘德兒童研究醫院的Guy等發明了一系列的2-烷基-1-酮-N-苯基-3-雜芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺化合物[26]，并闡述了應用含該化合物的組合藥物治療或預防瘧疾的方法。三氟乙胺鹽酸鹽可作為起始原料與芳香醛類合成其中數種2-烷基-1-酮-N-苯基-3-雜芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺化合物，例如15c即是三氟乙胺鹽酸鹽和3-吡唑醛鹽酸鹽為起始原料合成（式15）。

式15

日本武田化學 （Takeda Chemical Industries）的Itoh等人[27]開發的三唑磺胺類系列化合物可用作抗真菌劑，且有著更高的安全性和更強有力的抗真菌活性，還可用于對常規抗真菌藥物不敏感的真菌類疾病治療。三氟乙胺鹽酸鹽可以得到三唑磺胺化合物16c，路線見式16。

式16

格倫馬克（Glenmark）制藥公司的Chaudhari等人[28]發明了一種咪唑甲酰胺類化合物，能調節瞬時感受器電位離子通道香草素受體3（TRPV3）的活性。 TRPV3是一種非選擇性陽離子通道，可滲透鈣、鈉等離子，還能通過調節陽離子流從而調節膜電勢，所以TRPV3最基本的功能可以接收和轉移疼痛，咪唑甲酰胺類化合物作為TRPV3的調節劑，可治療和預防由于TRPV3調節混亂引起的疾病，特別是作為鎮痛藥物使用。三氟乙胺鹽酸鹽可用于合成咪唑甲酰胺17b，路線見式17。

式17

英國帝國化學工業的Jones等人[29]開發的胍基雜環衍生物為組胺H2的拮抗劑，可以抑制胃酸的分泌，治療消化性潰瘍等胃酸過度分泌引起的疾病。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成胍基雜環衍生物18b的路線見式18。

式18

史克必成公司 （Smithkline Beecham）的Brackley等人[30]發明了一系列的N-甘氨酸取代的吡啶二甲酰胺基衍生物，其吡啶環上和3位上的胺基可被不同烷基或芳基取代，類似結構如19b。該類化合物可以通過對細胞內低氧感受器：缺氧誘導因子-脯氨酰羥化酶的抑制來治療與此類酶相關的疾病，如貧血。三氟乙胺鹽酸鹽用于合成產品19b，路線見式19。

式19

2 結論

綜上所述，三氟乙胺鹽酸鹽在合成殺菌、抗癌、鎮痛等藥物中應用廣泛，可用來合成頭孢菌素和類茚地那韋抗HIV藥物，可以更深一步地研究其制備工藝，開發多種下游產品，為企業、為社會帶來重大的經濟效益和價值。