2型糖尿病患者血清超氧化物歧化酶與頸動脈內中膜厚度的相關性

韓 楊，蔣知新

(1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510515；2.中國人民解放軍第305醫院中心實驗室，北京 100017)

動脈粥樣硬化作為2型糖尿病(T2DM)患者最常見的并發癥，是引起心腦血管疾病主要病因，其發病機制極其復雜，尚未完全闡明。DONG 等[1]研究表明T2DM患者動脈粥樣硬化與機體長期高糖狀態所致活性氧簇(ROS)過度產生有關。超氧化物歧化酶(SOD)是機體內天然存在的ROS清除因子，在生物體內起到重要的抗動脈粥樣硬化作用[2]。由于臨床常用頸動脈內中膜厚度(CIMT)反映動脈粥樣硬化發生、程度及范圍，故本研究通過探討T2DM患者血清SOD與CIMT的關系，了解SOD在動脈粥樣硬化發生發展中的作用，為糖尿病大血管并發癥提供早期監測與預防[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年5月于解放軍305醫院就診的T2DM患者共165例，其中男124例，女41例，年齡為(57.31±9.52)歲。入選病例符合1999年世界衛生組織(WHO)制定的2型糖尿病診斷與分型標準[4]。排除自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、妊娠、肝腎功能不全患者。采用Philips IE33 彩色多普勒超聲診斷儀進行頸動脈檢測。根據《血管和淺表器官超聲檢查指南 2011》，內膜增厚：CIMT≥1.0 mm；斑塊：局限性CIMT≥1.5 mm或病變厚度增加0.5 mm或比周圍頸動脈內膜中層厚度增加50%。T2DM患者參照CIMT結果分為3組：正常組59例(CIMT<1.0 mm)、增厚組51例(CIMT≥1.0 mm)、斑塊組55例(局限性CIMT≥1.5 mm)。記錄研究對象的年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、身高、體質量，計算體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高2(m2)。本研究已通過解放軍305醫院醫學倫理委員會審核，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有研究對象禁食10 h以上，與次日清晨空腹抽取靜脈血，空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清SOD等指標由Beckman AU5822全自動生化分析儀測定。FBG和TC檢測采用酶法；TG檢測采用磷酸甘油氧化酶-過氧化物酶偶聯法(GPO-PAP)；HDL和LDL檢測采用直接法；HbA1c檢測采用膠乳增強免疫比濁法；SOD檢測采用鄰苯三酚自氧化法。

2 結 果

2.1 臨床資料及生化指標比較 各組間性別、年齡、病程、吸煙史、高血壓史、TC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與正常組比較，增厚組BMI、FPG、HbA1c顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05 )，增厚組HDL顯著減少，差異有統計學意義(P=0.007)，斑塊組BMI、FBG、HbA1c、TG、LDL升高，差異有統計學意義(P<0.05 )。見表1。

表1 各組臨床資料及生化指標比較

續表1 各組臨床資料及生化指標比較

注：與正常組比較，*P<0.05

2.2 各組血清SOD水平比較 斑塊組、增厚組、正常組血清SOD水平分別為(145.24±10.30)、(152.00±15.04)、(158.51±12.02)U/mL，斑塊組、增厚組血清SOD水平較正常組降低,差異有統計學意義(P<0.05)；增厚組血清SOD水平高于斑塊組，差異有統計學意義(P=0.006 )。見圖1。

圖1 各組血清SOD水平比較

2.3 Spearman相關分析血清SOD與其他指標關系 血清SOD水平與年齡、LDL和CIMT呈負相關(r=-0.26、-0.16、-0.32,P<0.05)，與性別、病程、吸煙史、高血壓史、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG及HDL不相關。

2.4 Logistic回歸分析T2DM患者頸動脈粥樣硬化的影響因素 以CIMT為應變量(分類變量賦值為0正常，1異常)，以性別、年齡、病程、吸煙史、高血壓史、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL及血清SOD為自變量，行二分類Logistic分析，結果顯示吸煙史、BMI、FBG、HbA1c、TC、LDL及血清SOD是T2DM患者頸動脈粥樣硬化的相關因素。其中血清SOD保護因素，吸煙史、BMI、FBG、HbA1c、TC、LDL為危險因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析血清SOD對CIMT的影響

2.5 血清SOD診斷T2DM患者頸動脈粥樣硬化的價值 以血清SOD作為評價指標，繪制ROC曲線，ROC曲線下面積(AUC)為0.717[95%CI(0.638,0.797)]，最佳截斷點為159.9 U/mL，靈敏度為79.2%，特異度為52.5%，陽性預測值為74.5%，陰性預測值為60.8%。見圖2。

圖2 血清SOD診斷T2DM患者頸動脈粥樣硬化

3 討 論

糖尿病大血管病變是T2DM患者致殘、致死的首位原因，其病理基礎改變為動脈粥樣硬化[5]。頸動脈硬化病變出現早于腦血管和冠狀動脈，因此 CIMT 可以用來評價患者早期動脈粥樣硬化。大量研究表明氧化應激參與其中[6-7]，機體內過量積累的ROS可能從以下機制促進T2DM患者動脈粥樣硬化發生發展：(1)刺激內皮細胞分泌多種炎性因子，誘導單核細胞轉化成巨噬細胞；(2)將LDL氧化修飾為ox-LDL后被清道夫受體攝取，形成泡沫細胞[8]；(3)直接脂質過氧化細胞膜，致膜通透性增加及組織損傷；(4)抑制NO產生，破壞血管舒張功能[9]。SOD作為機體一種常見的抗氧化酶，可以催化超氧陰離子(O2-)歧化為過氧化氫和分子氧[10]，阻止ROS對細胞及組織的損傷，進而抑制動脈粥樣硬化的發展[11]。SOD根據分布位置不同，分為3種異構體，第1種是位于細胞基質中的Cu-Zn-SOD，第2種是存在于線粒體中的Mn-SOD，第3種是位于細胞外的SOD，血清中的SOD占細胞外SOD活性的70%[12]，且易于檢測，是臨床常用的實驗室檢測項目。

然而有關血清SOD活性的報道并不一致。一些研究人員報道T2DM 患者血清SOD活性較正常對照組升高，可能是機體ROS產生過多，致血清SOD代償性增多造成[13-14]。一些研究人員報道T2DM患者血清SOD活性降低，一方面可能是由于脂質過氧化和H2O2等其他氧化應激產物與SOD發生反應，另一方面可能是SOD的糖化所致。根據實驗室血清SOD正常參考范圍(129～216 U/mL)[2,15]。本研究中，T2DM患者血清SOD水平處于正常范圍，與一些研究結果一致，可能是由于現階段實驗所入組的研究對象近期FBG波動較小且HbA1c控制較佳，血中ROS水平正常，致血清SOD處于正常范圍內[16-17]。

SAXENA等[2]發現T2DM并大血管病變的患者血清SOD水平較T2DM無大血管病變者低。本實驗結果與其相似，但本實驗將研究方案深化，根據CIMT數值將入組的研究對象分為3組，即正常組、增厚組及斑塊組。結果顯示正常組和增厚組血清SOD高于斑塊組，且增厚組血清SOD高于斑塊組。Spearman相關分析表明血清SOD水平與年齡、LDL和CIMT呈負相關。與SOLIMAN等[18]研究結果一致。各組血清SOD水平變化及Spearman相關分析結果提示SOD可能參與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的發生發展，且隨病變程度加重時，血清SOD水平降低。從另一角度支持，血清SOD可能是T2DM患者頸動脈粥樣硬化早期預測指標。行二分類Logistic分析，結果顯示校正過年齡、性別、高血壓、吸煙、BMI、HbA1c、TC及LDL等多種動脈粥樣硬化影響因素后，血清SOD仍為頸動脈粥樣硬化保護因素。

本研究繪制ROC 曲線，結果顯示AUC為0.717[95%CI(0.638,0.797)]，最佳截斷點為159.9 U/mL，靈敏度為79.2%，特異度為52.5%。表明單獨檢測血清SOD水平對T2DM患者頸動脈病變具有一定診斷價值，靈敏度較理想，但特異度較差，因此需要進一步研究，以確定是否與其他生物標志物聯合使用，來提高血清SOD水平診斷T2DM患者頸動脈粥樣硬化病變價值。

4 結 論

綜上所述，血清SOD水平與頸動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關，并且校正多種動脈粥樣硬化影響因素后仍是CIMT增厚的保護因素。因此，對血清SOD進行動態監測有利于T2DM患者大血管病變的早期診斷與治療。