食管癌患者血清鐵蛋白、紅細胞分布寬度和紅細胞沉降率水平的差異分析及預后評估

陳 敏，楊 昕，徐利萍，王建國，楊 靜

（四川省林業中心醫院檢驗科，四川 成都610018）

依據GLOBOCAN 2018癌癥發病率和死亡率統計報告，預計2018年全球食管癌新發病例約572034例，因食管癌死亡病例約508 585例［1］。目前食管癌診斷主要依賴脫落細胞學，但其靈敏度和特異性均不高，且具有創傷性［2］。報道指出惡性腫瘤患者血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）可見升高［3-5］。本研究旨在探討血清SF、RDW和ESR在食管癌的差異表達及預后評估價值。

材料和方法

1 資料來源

選取四川省林業中心醫院2014年2月至2015年2月收治的食管癌患者140例，食管癌診斷依據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2015年第1版［6］。其中Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者41例，Ⅲ-Ⅳ期患者99例；鱗癌96例，腺癌23例，腺鱗癌21例。選取反流性食管炎患者92例作為良性對照組，反流性食管炎診斷依據《反流性食管炎診斷及治療指南（2003）》［7］。同期選取在我院行健康體檢的健康人群140例作為健康對照。納入標準：①食管癌和反流性食管炎患者均為首次在我院確診，未接受手術、放療、化療等治療；②反流性食管炎和健康人群年齡不低于35歲；③參與者了解研究目的并簽署知情同意書。排除標準：①原發腫瘤累及食管者；②血液系統疾病如缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血、血栓性血小板減少性紫癜等患者；③近期接收補鐵治療者；④有輸血史者；⑤合并心血管或肺部疾病者，如肺心病、急性冠狀動脈綜合征、缺血性腦卒中、動脈硬化性閉塞癥、動靜脈血栓形成、心力衰竭、高血壓等；⑥罹患各種自身免疫性疾病者。本研究的開展經醫院倫理委員會批準。

2 研究方法

使用紫管和含促凝劑采血管抽取食管癌和反流性食管炎患者及健康對照入院體檢時的靜脈血各2mL。促凝采血管以3500g離心力離心5min分離血清。分別應用血液分析儀法、化學發光法和魏氏法檢測RDW、SF和ESR水平。依據Westgard多規則質控策略對SF、RDW和ESR檢測進行質量控制，涉及的規則有：①1 2s警告規則：1個控制品的控制值超出2s限值；②13s失控規則：1個控制品的控制值超出3s限值；③22s失控規則：同一個水平控制品連續2次控制值同方向超出2s限值或在1批檢測中，2個水平的控制值同方向超出2s限值；④R4s失控規則：在一批檢測中，1個控制品的控制值超出＋2s限值，另1個控制品的控制值超出-2s限值。

3 觀察指標

研究對象臨床基本信息見表1，三組間在年齡、性別、吸煙史及飲酒史的差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。進一步，比較三組間SF、RDW和ESR水平，依據食管癌患者SF、RDW和ESR水平的中位數分別分為各高、低水平組并比較各組間生存率是否存在差異。

表1 食管癌、反流性食管炎和健康對照間臨床資料比較

4 隨訪

依據患者納入研究的時間，對患者進行42個月電話隨訪，并記錄患者的生存時間。隨訪終點為：①42個月內患者死亡；②42個月內患者退出該項研究；③42個月隨訪結束。

5 統計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以均值±標準差（）表示，兩組和多組間比較分別采用t檢驗和單因素方差分析。率的比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman。ROC曲線計算SF、RDW和ESR判別食管癌的價值。二元Logistic回歸自變量為年齡、性別、吸煙、飲酒、SF、RDW和ESR等因素，因變量為是否發生食管癌，應用Wald向前法分析并計算SF、RDW和ESR水平預測食管癌發病風險的比值比（odds ratio，OR）。采用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析，應用對數秩檢驗（log-rank test）計算生存曲線間的統計學差異。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1 食管癌、反流性食管炎和健康對照間SF、RDW和ESR水平比較

與反流性食管炎和健康對照相比，食管癌患者SF、RDW和ESR水平顯著增高（P＜0.05），而反流性食管炎和健康對照間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2 SF、RDW和ESR與食管癌TNM分期及組織學類型相關性

如圖1所示，SF、RDW和ESR水平與TNM分期（SF：r＝0.327，P＜0.001；RDW：r＝0.264，P＝0.002；ESR：r＝0.283，P＝0.001，圖1A-C）均呈線性關聯，但SF、RDW和ESR水平與組織學類型均無顯著相關性（SF：r＝0.012，P＝0.884；RDW：r＝-0.119，P＝0.160；ESR：r＝-0.018，P＝0.834，圖1D-F）。

3 SF、RDW和ESR對鑒別食管癌的ROC分析

血清SF、RDW和ESR在鑒別食管癌與反流性食管炎和健康對照的AUC分別為0.841（95% CI：0.754～0.927，P＜0.001）、0.815（95% CI：0.672～0.908，P＜0.001）和0.612（95% CI：0.558～0.706，P＝0.002）；靈敏度／特異性分別為78.7%／90.7%、78.5%／86.9%和70.2%／59.3%；診斷界值分別為260.5μg／L、18.8%和22.5 mm／h，見圖2-A。當聯合SF、RDW和ESR時，鑒別食管癌與反流性食管炎和健康對照的AUC為0.923（95% CI：0.893～0.974，P＜0.001），靈敏度為92.3%，特異性為83.4%，見圖2-B。

圖2 SF、RDW和ESR水平對食管癌鑒別診斷的ROC曲線

4 SF、RDW和ESR對食管癌發病風險的評估

單因素分析顯示，血清高SF、高RDW和高ESR是食管癌的危險因素（P＜0.05）；多因素分析顯示，在校正年齡、性別、吸煙、飲酒等因素后，血清高SF、高RDW和高ESR是食管癌的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 SF、RDW和ESR對食管癌的風險評估

5 SF、RDW和ESR與食管癌預后的相關性

經42個月隨訪，共52例食管癌患者死亡。相比低SF組和低RDW組，高SF組（χ2＝15.366，P＜0.001，圖3-A）和高RDW組（χ2＝6.012，P＝0.014，圖3-B）生存率顯著降低，而低ESR組和高ESR組間生存率差異無統計學意義（χ2＝1.695，P＝0.193，圖3-C）。

圖3 SF、RDW和ESR水平與食管癌預后

討 論

近年來國內外多個研究報道指出ESR水平在腫瘤診斷、腫瘤遠處轉移及預后等評價中具有積極價值［8-9］。HOU等［8］發現，相較于結節性甲狀腺腫，甲狀腺乳頭狀癌患者血沉顯著增高，并且ESR是甲狀腺乳頭狀癌發生的危險因素。KANTOR等［9］指出，與ESR小于10mm／h相比，ESR大于15mm／h的青少年發生結直腸癌的校準風險提高近65%。然而，關于ESR在食管癌的臨床分析尚未見報道。本次我們發現食管癌患者ESR水平顯著增高，且高ESR患者的預后更差，與前期在甲狀腺乳頭狀癌和結直腸癌的結果一致［8-9］。我們分析ESR在食管癌患者中增高的主要原因是食管癌患者體內慢性炎癥環境可加速紅細胞緡線狀聚集，進而加速紅細胞下沉。

近年有報道提出將RDW水平監測用于腫瘤診療評估。RIEDL等［10］指出癌癥患者RDW每增加一個單位，患者總校正死亡率可提高約34.0%。另一項報道指出，RDW診斷結腸癌靈敏度和特異性均可達到80%以上［11］，上述研究提示RDW在腫瘤診斷及風險預警均有一定價值。本研究我們發現食管癌患者RDW水平顯著高于反流性食管炎和健康對照。高RDW在食管癌中的機制尚未闡明，以往報道顯示RDW增高可能與機體炎癥狀態有關，而惡性腫瘤的形成存在慢性炎癥的參與［12］。我們分析炎癥刺激導致RDW增高的可能原因包括：①導致維生素B12、葉酸等造血原料缺乏［13］；②抑制促紅細胞生成素的產生［13］；③降低紅細胞壽命［13］。本研究，在Ⅲ～Ⅳ期中晚期患者中RDW水平顯著增高，但RDW在不同組織學類型患者中未見差異，這也提示RDW在反應患者疾病進展程度中也有一定意義。

SF已被認為在多種惡性腫瘤中增高。楊春旭等［14］發現SF在食管癌患者中異常升高，且其水平在食管癌癌前病變期即可出現。隨后基礎研究發現，SF過表達可增加食管癌細胞的增殖、侵襲與轉移能力［15］，表明SF可作為食管癌的預后指標。本研究我們發現食管癌患者血清SF水平顯著高于反流性食管炎和健康對照，且其水平與食管癌TNM分期呈正相關且在Ⅲ～Ⅳ期患者中水平最高，與前期國內外研究結果相符［14-15］。食管癌血清SF升高的可能原因有以下幾個方面：①SF的合成增加：已有報道指出，癌細胞合成SF能力增加，使血清SF升高［16］；②炎癥狀態可促進機體SF合成，使SF增高［17］；③食管癌癌細胞的浸潤、壞死會導致使SF釋放增加。

本研究結果表明，聯合三項指標診斷食管癌的靈敏度高達92.3%，顯著高于單項指標靈敏度，表明聯合檢測SF、RDW和ESR診斷食管癌具有一定價值，可考慮在臨床推廣使用。此外，我們還發現，SF、RDW和ESR表達水平與食管癌TNM分期顯著相關，二元Logistic回歸顯示，在校正年齡、性別、吸煙、飲酒等因素影響后，高SF、RDW和ESR水平仍是食管癌發病的獨立危險因素，上述這些結論與前期國外研究結果相一致［9-11］，表明SF、RDW和ESR水平對食管癌患者風險評估具有一定預測作用。生存分析發現，高SF組和高RDW組患者的生存時間顯著短于低SF組和低RDW組患者，值得注意的是，相關性分析我們發現SF和RDW兩者水平均與TNM分期呈正相關而與組織學類型無相關性，且兩者水平越高者其TNM分期也相對越晚，患者病程發展也更嚴重，提示食管癌患者SF和RDW水平在評估患者預后中具有潛在價值。然后，ESR水平高低對食管癌預后差異無統計學意義的原因可能為：①不同腫瘤本身的異質性；②本研究僅對患者進行了42個月的隨訪，進一步延長隨訪時間可能會觀察到患者生存時間的差異。

本研究仍有以下不足：①SF、RDW和ESR聯合模型在食管癌鑒別診斷的價值仍需進一步加大樣本量來驗證；②所有病例均來自我院，難免會引起選擇偏倚，影響結果準確性，后期需要多中心研究來進一步證實我們的結果。

綜上所述，本次研究發現聯合SF、RDW和ESR對食管癌的潛在診斷及對食管癌發病風險評估價值，并發現SF和RDW在食管癌預后評價中有一定意義，有望為食管癌的臨床診治提供新途徑。