非瓣膜性心房顫動患者血栓形成相關危險因素的評價

孫志軍 鄧婷 彭暉

心房顫動是臨床上最為常見心律失常，而非瓣膜性心房顫動是最常見類型，是引起卒中、心力衰竭及死亡的重要原因。有資料顯示，15%～20%的缺血性腦卒中與心房顫動有關，因此預防心房顫動引起的血栓栓塞事件，是心房顫動治療策略中重要的一環。盡管經食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)是目前臨床上最為常用的診斷左心房(left atrium，LA)或左心耳(left atrial appendage，LAA)血栓的檢查手段，但TEE存在一定的風險性且部分患者存在禁忌。本文回顧性分析非瓣膜性陣發/持續心房顫動患者左心房或左心耳血栓形成各項危險因素，以便及早識別左心房或左心耳血栓形成的高危因素，對高?；颊呒皶r給予預防治療措施，以期減少心房顫動相關卒中事件的發生，現報道如下。

資料與方法

1.研究對象 回顧性分析從2010年1月1日至2016年12月31日，于首都醫科大學附屬北京友誼醫院，心臟中心住院的非瓣膜性心房顫動患者241例，剔除重復入院、不符合入選標準及資料不全患者24例，最終入選217例。其中男性122例，女性95例，年齡35～82歲，平均61.4歲，陣發性心房顫動178例，持續性心房顫動39例，經TEE檢查診斷左心房/左心耳血栓60例，非血栓組157例。本研究將TEE檢查后有左心房/左心耳血栓或云霧狀高回聲的患者歸為血栓組(60例)，TEE檢查后無左心房/左心耳血栓或云霧狀高回聲的患者歸為非血栓組(157例)。(1)入選標準：均符合非瓣膜性陣發/持續心房顫動診斷標準，診斷標準參考2010年有美國心臟病學會、美國心臟學會及歐洲心臟病學會共同修訂的《心房顫動管理指南》；均行經食道超聲心動圖檢查且病例資料完整。(2)排除標準：①先天性心臟病、風濕性心臟病、心肌病患者；②心源性休克、急性失代償性心力衰竭、心肌梗死急性期內新發心房顫動患者；③近6個月有顱內出血、消化道出血及泌尿道出血者；④嚴重肝腎功能異常、惡性腫瘤等慢性消耗性疾病患者；⑤病例資料不全的患者。

2.資料采集 (1)基本資料：性別、年齡、心房顫動類型和病程等見表1。(2)實驗室指標：入院后次日抽取空腹靜脈血，采集血常規、生化等指標，詳見表2。(3)超聲心動圖檢查：左心房前后徑(left atrium anterior-posterior diameter， LAD)、 LVEDD、LVESD、左心室舒張末容積(left ventriclar enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventriclar end-systolic volume，LVESV)等，詳見表 3。(4)藥物：收集患者住院期間的用藥情況，包括：抗心律失常藥物，抗凝藥物，抗栓藥物，降壓藥物、降糖藥物。

3.經食道超聲心動圖 主要選擇左心耳切面及心尖四切面觀察患者有無左心房/左心耳血栓，測量左心耳的內徑及左心耳內血流流速。

4.CHA2DS2-VASc與 HAS-BLED評分系統2010年ESC心房顫動治療指南提出 CHA2DS2-VASc評分系統，其中S2和A2分別代表既往有血栓栓塞病史和年齡≥75歲評分各為2分。而A、H、C、D、Sc、V 則分別代表年齡＞65歲、高血壓、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、復合型主動脈斑塊以及外周動脈疾病，這幾項分別代表1分。最高評分為9分。CHA2DS2-VASc評分≥2者需口服抗凝藥物；評分為1分者，口服抗凝藥物或不進行抗栓治療均可；無危險因素，即評分0分者不需抗栓治療。指南同時也提出HAS-BLED評分系統，用于評估出血風險。其中H-高血壓 1分；A-腎和肝功能異常(各1分)1或2分；S-卒中 1分；B-出血 1分；L-INRs易變 1分；E-高齡(如年齡＞65歲)1分；D-藥物或酒精(各1分)1或2分。評分≥3分時提示“高?！?，出血高?；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應警惕出血風險。本研究采用上述評分系統對患者進行危險分層。

5.統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，進行正態性檢驗集方差齊性檢驗，兩組資料比較選擇獨立樣本t檢驗。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，采用秩和檢驗；計數資料用百分率表示，兩組比較用χ2檢驗；采用Logistic回歸探討左心房/左心耳血栓的危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本資料 兩組患者的一般臨床資料比較：血栓組心率、收縮壓高于非血栓組，兩組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)；血栓組CHA2DS2-VASc評分高于非血栓組，兩組比較，差異有統計學意義(P＜0.05，表 1)。

表1 兩組基本資料比較[±s，n(%)，M(QR)]

表1 兩組基本資料比較[±s，n(%)，M(QR)]

注：1 mmHg＝0.133 kPa

項目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P值年齡/歲 60.93±9.45 60.93±9.45 0.639性別/(男/女) 87/69 33/26 0.983病程/年 3(1，6) 2(0.7，7) 0.690b BMI/(kg/m2) 26.16±3.58 26.49±3.85 0.548 eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 95.14±19.15 90.72±16.94 0.121冠心病 33(21.2) 16(27.1) 0.352心肌梗死 4(2.6) 2(3.5) 0.743 PCI/CABG 8(5.1) 5(8.5) 0.358高血壓 106(67.9) 40(67.8) 0.983糖尿病 30(19.2) 18(30.5) 0.076腦出血 2(1.3) 0 0.382 CRF 1(0.6) 0 0.538吸煙 36(23.1) 20(33.9) 0.107飲酒 31(19.9) 16(27.1) 0.251心率/(次/min) 75(64，89) 84(69，110) 0.004收縮壓/mmHg 120(110，135) 130(120，140) 0.008舒張壓/mmHg 80(70，85) 80(70，85) 0.882陣發性心房顫動占比/% 82.2 81.7 0.776 CHA2DS2-VASc評分 2(1，3) 3(1，4) 0.004 HAS-BLED 評分 1(1，2) 1(1，2) 0.982

2.實驗室指標 血栓組的尿酸、hs-CRP、FT3、PT、PTA、FDP水平高于非血栓組，差異有統計學意義(P＜均0.05)；而HDL-C水平低于非血栓組，差異有統計學意義(P均＜0.05)。其余實驗室指標在兩組間差異無統計學意義(P均＞0.05)。

3.超聲心動圖指標比較 血栓組LAD、左心耳長徑高于非血栓組，差異有統計學意義(P均＜0.05)；而左心室每搏量(stroke volume，SV)、LVEF、左心室縮短分數(leftventricularfractional shortening，LVFS)、左心耳血液流速低于非血栓組，兩組比較，差異有統計學意義(P均＜0.05)。兩組的 LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、室間隔(interventricular septum，IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall，LVPW)、左心耳短徑相比較，差異無統計學意義(P均＞0.05)。

表2 兩組實驗室指標比較[±s，M(QR)]

表2 兩組實驗室指標比較[±s，M(QR)]

項目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P值WBC/(×109/L) 6.07±1.66 6.38±1.54 0.225 N% 62.48±9.07 64.26±8.84 0.196 RBC/(×109/L) 4.37±0.47 4.49±0.42 0.092 HBG/(g/L) 137.06±15.98 140.51±13.40 0.143 PLT/(×109/L) 217.09±53.14 227.54±65.04 0.273 ALB/(g/L) 39.55±3.24 39.05±3.24 0.312 Cr/(μmol/L) 81.88±15.10 84.11±14.78 0.331 BUN/(mmol/L) 5.79±4.22 5.70±1.25 0.879 UA/(μmol/L) 341.01±86.75 375.00±97.93 0.015 ALT/(U/L) 19(14，28) 19(13，26) 0.772 AST/(U/L) 19(16，24) 20(15，23) 0.650 ALP/(U/L) 69(58.24，82) 71(60，84.25) 0.538 GGT/(U/L) 24(18，35.25) 27.5(17，36.25) 0.660 TG/(mmol/L) 1.76±0.95 1.84±0.15 0.590 TC/(mmol/L) 4.61±0.88 4.40±0.99 0.149 LDL-C/(mmol/L) 1.18±0.25 1.11±0.26 0.116 HDL-C/(mmol/L) 2.86±0.61 2.45±0.72 0.026 hs-CRP/(mg/L) 1.17(0.62，2.54) 2.10(0.81，4.38) 0.004 FBG/(mmol/L) 5.02(4.64，5.57) 5.11(4.62，6.87) 0.271 T3/(μg/L) 88.39(75.00，102.01)87.28(77.56，104.25) 0.479 T4/(μg/L) 85.30(73.40，95.41) 87.98(80.62，94.11) 0.124 FT3/(ng/L) 2.78(2.57，3.01) 2.89(2.73，3.07) 0.039 FT4/(μg/L) 0.96(0.83，1.08) 1.00(0.90，1.09) 0.211 TSH/(uIU/mL) 2.02(1.27，3.16) 2.02(1.47，3.54) 0.420 PT/s 11.60(11.10，12.20) 12.20(11.40，13.60) 0.001 PTA/% 94.35(84.30，102.80) 90.60(69.30，97.80) 0.020 APTT/s 24.5(1.30，27.45) 22.10(1.07，27.42) 0.787 INR 1.07(1.00，26.50) 1.15(1.00，27.10) 0.787 d-dmer/(mg/L) 0.53±0.38 0.59±0.49 0.383 Fbg/(g/L) 2.13±1.21 2.17±0.97 0.854 FDP/(mg/L) 1.80±0.94 2.30±1.16 0.003 AT-III/% 87.61±15.11 88.95±12.45 0.573

表3 兩組超聲心動圖指標比較[±s，M(QR)]

表3 兩組超聲心動圖指標比較[±s，M(QR)]

項目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P 值LAD/cm 3.94±0.46 4.28±0.52 0.000 LVEDD/cm 5.02(4.72，5.24) 5.02(4.76，5.23) 0.942 LVESD/cm 3.12(2.89，3.39) 3.20(3.00，3.52) 0.068 LVEDV/mL 119.9(103.6，133.5) 119.3(105.4，131.5) 0.910 LVESV/mL 38.21(31.53，47.10) 40.96(35.00，51.75) 0.054 SV/mL 79.92±16.20 74.43±11.30 0.006 LVEF/% 0.67(0.63，0.70) 0.63(0.59，0.68) 0.002 LVFS 0.37(0.34，0.40) 0.35(0.31，0.38) 0.001 IVS/cm 0.99(0.91，1.08) 1.00(0.91，1.12) 0.537 LVPW/cm 0.98(0.90，1.08) 0.98(0.86，1.02) 0.482左心耳長徑/cm 2.83±0.62 2.88±0.79 0.008左心耳短徑/cm 1.80(1.51，2.23) 1.85(1.59，3.08) 0.200左心耳血液流速/(cm/s) 50.0(40.1，59.8) 43.0(34.0，50.8) 0.004

4.藥物使用情況 兩組臨床用藥比較：血栓組胺碘酮使用率顯著低于非血栓組，差異有統計學意義(P＜0.05)。其余藥物使用率在兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。

表4 兩組各類藥物使用情況比較[n(%)]

5.左心房/左心耳血栓多因素Logistic回歸分析左心房/左心耳血栓多因素Logistic回歸分析：以是否有血栓形成為因變量，將可能與之相關的單因素作為自變量進行多因素非條件Logistic回歸分析。結果顯示：CHA2DS2-VASc評分≥2、Hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s、未服用胺碘酮是血栓形成的危險因素(P均＜0.05)。

表5 血栓形成的危險因素Logistic回歸分析結果

討 論

心房顫動的快速心率導致血管壁彈性回縮時間減少，引起血管壁彈性減退及管壁損傷，進而繼發氧化應激及炎性反應，造成血液高凝狀態、促進血栓形成[1]。許多的研究表明：炎癥反應與血栓形成密切相關，炎癥參與心房顫動的發生、發展和維持過程[2-4]，有研究發現[5]：心房顫動患者hs-CRP水平明顯高于對照組，而永久性心房顫動組hs-CRP水平明顯高于持續性及陣發性心房顫動組。本研究中多因素Logistic回歸分析發現，提示hs-CRP水平是非瓣膜性心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素。

國內外研究報告提示左心房擴大、左心耳血液流速減慢[6-7]是心房顫動患者心房或心耳血栓形成的獨立危險因素。本研究單因素分析中兩組在左心房內經大小、左心耳血液流速快慢方面的差異有統計學意義，Logistic多因素回歸分析中左心房內徑增大是非瓣膜性心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素，與以往研究結果相符。研究證實[8]：左心房內徑越大，血栓形成風險也越高。本研究通過對比血栓組與非血栓組左心房內徑大小，發現血栓組LAD明顯大于非血栓組(P＜0.05)，多因素回歸分析顯示，左心房增大(LAD≥4.0 cm)是左心房或左心耳血栓形成的獨立危險因素。最近研究也顯示LAD＞4.25 cm是持續性心房顫動左心房/左心耳血栓的獨立危險因素[9]。

左心耳形態機功能是近年來研究心房顫動患者血栓栓塞危險分層的熱點問題[10-12]。左心耳呈鉤狀，內含豐富肌小梁，特殊的解剖結構和功能與血栓的發生存在著很大的關系[13]，其中，左心耳血流流速下降與血栓風險的增高關系密切。本研究也證實左心耳血流速率減慢是左心耳血栓形成的獨立危險因素。有研究表明[14]：左心耳血流速率低于55 cm/s是左心耳血栓形成最強的預測因素；而Ono等[15]研究發現：左心耳最大血流速率低于24 cm/s是左心耳血栓的獨立危險因素，本研究發現左心耳血流速率下降(低于48 cm/s)是非瓣膜性心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素。

CHADS2評分是用來對非瓣膜性心房顫動患者缺血性腦卒中進行危險分層的一種評分方法，既往在臨床上廣泛應用，但臨床研究也發現該方案在卒中低危、中危風險分層上存在局限性，為彌補CHADS2評分方案的缺陷，有學者改進CHADS2的后提出CHA2DS2-VASc評分方案。此評分方案可以較好地識別低?；颊?。國外學者研究發現即使使用這兩種方案均評估為低危的患者用TEE檢查仍有一部分檢測出LAT存在[16-17]，而且在臨床實際工作中，仍有一部分CHA2DS2-VASc中?；虻臀５幕颊吆喜⒆笮亩ɑ蛉毖阅X卒中。本研究也發現小部分血栓患者的CHA2DS2-VASc評分為0分，依據Logistic回歸分析結果，若將LAD≥4.0 cm記1分，加入CHA2DS2-VASc評分，組成CHA2DS2-VASc-LA評分系統，結果發現血栓組中無CHA2DS2-VASc-LA評分為 0分的患者，因此我們可假設為：對于CHA2DS2-VASc-LA評分為0分者，發生血栓事件風險極低。但是本研究存在一定的局限性：①本文是回顧性分析研究；②本文入選研究的樣本相對較少；③選擇人群范圍較局限，均是擬行射頻消融術的患者，故本文的結論不一定是用于所有心房顫動人群；④CHA2DS2-VASc評分本身具有一定的主觀性，比如對血管疾病的評分，患者沒有提供心血管疾病史不等同于患者不存在相關疾病，故總體評分可能偏低；⑤沒有繼續追蹤患者后續栓塞事件的發生情況。目前大多數心房顫動相關血栓危險因素主要是臨床特征，未包含左心房結構或血液動力學改變等病理生理特性，主要困難在于對上述特征的評估缺乏有效的手段，因此識別新的獨立危險因素，應用現代影像學工具，可指導臨床醫生采用更好的抗凝治療方案。

Annoura等[18]及Alonso等[19]發現HDL-C水平降低亦會增加心房易損性病導致心房顫動的發生和維持；也有研究也[20]表明他汀類藥物能降低心房顫動發生率和復發率。與本研究結果顯示血栓組的HDL-C水平低于非血栓組，但是HDL-C在非瓣膜性心房顫動左心房/左心耳血栓形成中的保護機制還有待進一步研究。Erdur等[21]研究發現，入院心率與急性缺血性卒中患者的住院期間病死率獨立相關。Sandset等[22]研究發現，靜息心率可作為缺血性卒中再發作的最為有力的預測因子，本研究結果與以往研究結果相似。

胺碘酮作為抗心律失常藥物具有維持竇律、預防心房顫動復發的作用。此外Breitenstein等[23]發現胺碘酮可能干預組織因子(TF)表達和血栓形成。這些多效性作用見于服胺碘酮病人的血濃度范圍內，因此心房顫動患者服用胺碘酮減少血栓風險的原因可以部分歸功于此。這與本研究結果有一定程度的吻合。

非瓣膜型心房顫動患者CHA2DS2-VASc評分≥2、hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s是左心房/左心耳血栓形成的危險因素，在預測左心房血栓方面具有重要臨床價值，而服用胺碘酮對預防心房顫動血栓形成有一定作用。