慢性腎病合并慢性心力衰竭患者肺動脈收縮壓水平與死亡關系的分析

李勇峰 劉曙艷 周雪紅 王小青 張慧

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是中、晚期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者常見并發癥[1]，也是導致終末期腎臟病患者主要的死亡原因[2]。肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)的增高，不僅反映出在肺動脈阻力持續升高，且容易導致肺部血管的進行性和不可逆性的損傷[3]，但其作為一種作用于CKD的不良事件的潛在影響因素的研究較少。本研究旨在對CKD合并CHF的患者的PASP水平進行測定，同時評估這些患者PASP的影響因素及其與預后的相關性。

資料與方法

1.研究對象 收集我院內分泌科及腎內科2013年1月至2017年5月期間，住院的確診為CKD合并CHF[4]且心功能為NYHAⅢ、IV級的成年患者396例。CKD診斷標準根據美國腎臟病基金會K/DOQI組提出的腎小球濾過率(GFR)持續＜60 mL-1·min-1·1.73 m-2≥3個月。并排除3個月內發作的嚴重感染、急性心肌梗死、肥厚性梗阻型心肌病、惡性心律失常、心臟瓣膜病變、原發肝腎功能不全、腫瘤和長期透析的患者。根據改良伯利奴公式計算PASP[5]，并參照 2010年的美國心臟超聲檢測指南[6]，將PASP≥35 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)定義為PH。將患者分為PH組(PASP≥35 mm Hg)和非PH組(PASP＜35 mm Hg)，全體患者均簽署知情同意書，并經過本院倫理委員會批準。

2.研究方法 記錄所有入選患者的人口統計學資料，包括年齡、性別、住院時收縮壓、NYHA分級、合并癥、使用的心血管藥物，并計算BMI，次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，檢測血常規、血清Cr、HGB、NT-pro BNP水平等。并于入院72 h內接受心臟彩色多普勒超聲檢查，測量LVEF及PASP。根據我國改良后的簡化MDRD方程[7]，計算 GFR(mL·min-1·1.73m-2)＝ 186×(肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×1.233(女性×0.742)，公式中血肌酐的單位采用 mg/dl。使用肺功能檢測儀(型號H YP′AIR型)監測并記錄FEV1/FVC[8]。記錄患者出院并隨訪6個月時用藥情況，并隨訪所有患者1年時的預后情況，主要終點事件為全因死亡。

3.統計學方法 用SPSS 20.0統計軟件處理。計量資料以均數±標準差表示，非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示。計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗，對發生終點事件的危險因素分別進行單因素和Logistic回歸法進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.PH組與非PH組患者各指標比較 如表1所示，PH組心力衰竭患者入院時年齡、性別比、收縮壓、BMI及合并癥情況、FEV1/FVC間，差異無統計學意義(P均＞0.05)，而NYHA IV級水平高于非PH組患者(P＜0.05)；實驗室檢查方面：PH組患者NT-pro BNP水平高于非PH組患者(P＜0.05)；HGB蛋白、GFR及 LVEF低于非 PH組患者(P均＜0.05)；且在45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平PH組患者所占比率低于非PH組患者(P＜0.05)，在 30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2、15＜GFR≤30 mL·min-1·1.73m-2和 GFR≤15 mL·min-1·1.73m-2，PH組患者所占比率高于非PH組患者(P均＜0.05)?；颊咧委煼矫?，PH組患者ACEI/ARB、β受體阻滯劑的使用率高于非PH組患者(P均＜0.05)。而利尿劑、地高辛、阿司匹林和他汀類藥物使用率，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。PH組患者的死亡率(39.8%)高于非PH組患者的死亡率(9.4%)(P＜0.05)。

表1 兩組患者各指標比較[±s，n(%)]

表1 兩組患者各指標比較[±s，n(%)]

項目 PH組(n＝88)非PH組(n＝308) t/χ2 P 值年齡/歲 59.2±9.2 60.3±11.4 -0.831 0.407男性 52(59.1) 177(57.5) 0.074 0.786收縮壓/mmHg 139.5±26.1 135.8±25.4 1.180 0.240 BMI/(kg/m2) 25.5±3.2 25.9±3.7 -0.997 0.320吸煙 31(35.2) 100(32.5) 0.235 0.627 NYHA分級/%III級 29(33.0) 176(57.1) -16.038 0.000 IV級 59(67.0) 132(42.9)合并癥情況高血壓 78(88.6) 265(86.0) 0.398 0.528糖尿病 34(38.6) 102(33.1) 0.925 0.336冠心病 16(18.2) 43(14.0) 0.962 0.327慢性肺病 9(10.2) 27(8.8) 0.177 0.674實驗室檢查HGB/(g/dL) 10.3±1.8 13.7±2.1 -13.805 0.000 NT-pro BNP/(ng/L) 3254.3±403.7 1678.7±211.6 48.963 0.000 LVEF/% 33.9±5.3 42.8±6.5 -11.772 0.000 GFR/(mL·min-1·1.73m-2) 32.8±22.7 45.3±14.3 -6.258 0.000 GFR水平/(mL·min-1·1.73m-2)45＜GFR≤60 10(11.4) 159(51.6) 45.348 0.000 30＜GFR≤45 22(25.0) 48(15.6) 4.170 0.041 15＜GFR≤30 26(29.5) 40(13.0) 13.512 0.000≤15 30(34.1) 61(19.5) 7.892 0.005肺功能檢查FEV1/FVC 0.79±0.09 0.78±0.08 0.941 0.348出院時用藥情況ACEI/ARB 70(79.5) 190(61.7) 9.679 0.002 β受體阻滯劑 62(70.5) 164(53.2) 8.272 0.004利尿劑 24(27.3) 107(34.7) 1.724 0.189地高辛 14(15.9) 65(21.1) 1.157 0.282阿司匹林 68(77.3) 209(67.9) 2.887 0.089他汀類 65(73.9) 200(64.9) 2.465 0.116死亡例數 35(39.8) 29(9.42) 46.55 0.000

表2 兩組患者各指標的比較[±s，n(%)]

表2 兩組患者各指標的比較[±s，n(%)]

項目 死亡組(n＝64)非死亡組(n＝332) t/χ2 P 值年齡/歲 58.6±8.2 60.4±11.7 -1.176 0.240男性 38(59.4) 191(57.5) 0.075 0.784收縮壓/mmHg 143.5±22.1 137.8±20.5 1.911 0.059 BMI/(kg/m2) 25.4±2.9 25.8±3.5 -0.859 0.391吸煙 21(32.8) 110(33.1) 0.002 0.960 NYHA分級/%III級 19(29.7) 189(56.9) 21.906 0.000 IV級 45(70.3) 143(43.1)合并癥情況高血壓 49(76.6) 294(88.6) 0.023 0.880糖尿病 30(46.9) 106(31.9) 0.086 0.769冠心病 6(9.4) 53(16.0) 1.837 0.175慢性肺病 3(4.7) 33(9.9) 1.791 0.181實驗室檢查HGB/(g/L) 10.1±1.6 13.1±2.4 -9.592 0.000 NT-pro BNP/(ng/L) 4221.4±414.9 2358.8±267.6 46.075 0.000 LVEF/% 34.6±7.7 43.8±6.4 -10.172 0.000 PASP/mmHg 48.6±4.2 26.7±5.0 32.867 0.000 GFR/(mL·min-1·1.73m-2) 26.8±18.7 45.3±28.9 -4.923 0.000 GFR水平/(mL·min-1·1.73m-2)45＜GFR≤60 1(1.6) 168(50.6) 52.747 0.000 30＜GFR≤45 17(26.6) 53(16.0) 4.142 0.042 15＜GFR≤30 20(31.2) 46(13.8) 11.689 0.001≤15 26(40.6) 65(19.6) 13.429 0.000肺功能檢查FEV1/FVC 0.77±0.06 0.79±0.09 -1.705 0.089出院時用藥情況ACEI/ARB 46(71.9) 214(64.5) 1.309 0.253 β受體阻滯劑 31(48.4) 195(58.7) 2.322 0.128利尿劑 30(46.9) 101(30.4) 6.561 0.010地高辛 10(15.6) 69(20.8) 0.894 0.344阿司匹林 46(71.9) 231(69.6) 0.135 0.714他汀類 48(75.0) 217(65.4) 2.252 0.133

2.死亡組與非死亡組患者各指標的比較，死亡組患者與非死亡組患者相比，入院時年齡、性別比、收縮壓、BMI及合并癥情況、FEV1/FVC之間差異無統計學意義(P均＞0.05)，但死亡組患者NYHA IV級所占比例更高(P＜0.05)；實驗室檢查方面，死亡組患者 HGB、LVEF、GFR 水平較低(P 均＜0.05)，而NT-pro BNP、PASP水平高于非死亡組患者(P均＜0.05)，HGB及GFR水平均低于非死亡組患者(P均＜0.05)，且在 45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平死亡組患者所占比率低于非死亡組患者(P＜0.05)，而在 30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2、15＜GFR≤30 mL·min-1·1.73m-2和 GFR≤15 mL·min-1·1.73m-2水平死亡組患者所占比率則高于非死亡組患者(P均＜0.05)?；颊咧委煼矫?，死亡組患者使用利尿劑的比較較高(P＜0.05)。但是ACEI/ARB、β受體阻滯劑、地高辛、阿司匹林、他汀類藥物使用率，兩組差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

3.對影響患者死亡因素進行Logistic回歸分析將表2篩選出的與CKD合并CHF患者死亡相關的因素作為自變量建立多變量回歸模型，并校正NYHA 心功能分級、HGB、GFR、NT-pro BNP、LVEF、利尿劑等危險因素。結果表明，PASP作為連續變量(OR ＝1.09，95%CI： 1.04～1.17，P＜0.05)，是CKD合并CHF患者死亡的危險因素。

討 論

CKD患者是心血管疾病的高危發病人群，在上海地區調查研究發現，超過86.0%的CKD衰竭患者合并有心血管疾病，且以心律失常、心力衰竭等較為常見[9]。國內外研究發現PASP與CKD衰竭患者有一定關系，因為PASP的增高和CKD之間存在病理生理的相關性，比如內皮功能障礙、血管鈣化、動脈硬化和心排出量增大、容量負荷過多等[10-11]。Navaneethan等[12]研究了2 959例CKD合并慢性心力衰竭的患者，在這項關于CKD合并慢性心力衰竭的研究中，報告了PH的高患病率，其中有21%(n＝625)患有PH，在調整相關混雜變量后，發現PH與死亡風險相關。同樣Tang等[13]研究報告了PH在CKD患者的心血管死亡率和心血管事件。在這項最新的Meta分析中共納入16項研究，其中7112例患者的PH患病率為23%，發現PH與CKD患者心血管事件風險增加相關，且CKD患者肺動脈高壓與心血管死亡風險增加之間存在相關性。Zhang等[14]回顧性分析了705例CKD 1～5期的患者發現，隨著腎功能的惡化，PH的患病率逐漸增加。其發生率及肺動脈壓水平與CKD進展有關[15]。同樣也有研究證實慢性心力衰竭患者中，合并有CKD的患者肺動脈收縮壓升高者更為常見。具有肺動脈壓升高的CKD群體更可能具有右心功能受損。肺動脈壓升高會增加CKD患者的死亡率[16]。本研究采用心臟彩超這種在臨床上的被廣泛用于檢出心血管疾病的檢查手段測量PASP，發現非透析CKD合并CHF患者亦存在PASP增高現象，396例非透析CKD合并CHF患者中22.2%合并PH(PASP≥35 mm Hg)，表1中可以發現，在CKD3期合并CHF患者中就發現有PH病變患者，并隨著腎功能惡化PH患者逐漸增多，說明CKD3期的45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平和CKD4期、CKD5期階段更容易出現 PH；在表2中，我們看出死亡組患者在CKD3期(30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2)開始出現所占比率高于非死亡組，且隨著腎功能惡化死亡組患者在CKD4期、CKD5期階段所占的比率均高于非死亡組。經過對影響患者死亡因素進行Logistic回歸分析，我們得出死亡組患者的PASP與CKD合并CHF患者死亡率增加相關。既往研究表明，在各種原因導致的急性失代償性心力衰竭患者中GFR是較強的預后危險因素[17]。但是在各種原因導致的慢性心力衰竭患者中，常無明顯血流動力學紊亂，而PASP的增高會顯著加重患者的右心室后負荷，肺血管重塑引起肺循環的血流動力學改變，導致心肌重構、右心室肥大[18]，最后可能導致右心或全心功能衰竭從而加重原有心力衰竭情況而導致死亡。這也解釋了，在校正GFR的Logistic回歸分析中，PASP水平與患者預后相關，而GFR不是死亡的危險因素。結果中我們還發現利尿劑的使用也是患者死亡的危險因素。既往研究中表明雖然使用袢利尿劑減少容量負荷是心力衰竭的常用治療選擇，但是一些患者，尤其是患有CKD的患者，對袢利尿劑的治療反應顯著差[19]，這有可能是利尿劑作用效果不佳的原因。我們還注意到在本研究里，死亡患者組中，CKD 4期和5期的患者所占比例明顯多于非死亡組患者。有研究表明[20]GFR下降明顯的終末期腎病合并心衰患者，可能需要調整利尿劑的劑量或停止治療。而且使用高劑量的袢利尿劑，如超過40 mg/d的呋塞米，可以減少腎血流量和激活RAAS系統，導致不良反應增加從而影響CHF患者的預后[21]。所以這可能導致CKD 4期和5期合并慢性心力衰竭患者預后不佳的原因。但需要我們在今后的工作中收集更多臨床病例，根據患者利尿劑的種類及使用劑量進一步分析。

表3 影響患者死亡的多因素Logistics回歸分析結果

本研究存在一定的局限性在于，在過程中可能存在未被校正的混雜因素，從而可能影響本研究結論的準確性。此外，患者進食情況、服用藥物情況、是否存在其他等因素均可影響PASP，但未被納入分析。終點事件方面，本研究只納入全因死亡，因而不能評估PASP與患者心血管死亡、再住院等不良事件的關系。

總之，PASP的增高可加速CKD合并CHF的進展，而且可明顯增加此類患者的病死率。CKD合并CHF患者出現肺動脈高壓的起病較為隱匿，在CKD3期即可出現，而且其表現常被臨床多種疾病掩蓋，因此早期、動態監測PASP，可以預防CKD合并CHF發生PH的可能性并采取相應的預防，這對提升CKD合并CHF患者的生存率和生活質量相當重要。