吉非替尼聯合培美曲塞治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的效果觀察

王文彬

【摘要】 目的：探討吉非替尼聯合培美曲塞治療表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床效果。方法：回顧性分析78例EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，40例接受吉非替尼聯合培美曲塞治療納入觀察組，38例接受培美曲塞治療納入對照組。比較兩組患者的臨床療效、藥物不良反應及存活率。結果：觀察組客觀緩解率和疾病控制率分別為52.50%、77.50%，高于對照組的28.95%和52.63%，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組白細胞減少、血小板下降、皮疹發生率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組胃腸道反應、脫發發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組半年生存率為67.50%，高于對照組的44.74%，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組總生存期3～11個月，中位生存期7.5個月;對照組總生存期2.5～9個月，中位生存期5個月。觀察組累積生存率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：晚期NSCLC患者發生EGFR-TKI耐藥后，使用吉非替尼聯合培美曲塞治療，相比培美曲塞單一治療，可以有效緩解和控制病情，延長患者生存期，不良反應可耐受。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌; 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑; 吉非替尼; 培美曲塞

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.013 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）21-00-03

Effects of Gefitinib Combined with Pemetrexed on EGFR-TKI-resistant NSCLC/WANG Wenbin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-34

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy of gefitinib combined with pemetrexed in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） resistance.Method：A total of 78 patients with advanced EGFR-TKI-resistant NSCLC were retrospectively analyzed.40 patients with gefitinib and pemetrexed were included in observation group，and 38 patients with pemetrexed were enrolled in control group.The clinical efficacy，adverse drug reactions and survival rate were compared between the two groups.Result：The objective remission rate and disease control rate in the observation group were 52.50% and 77.50% respectively，which were significantly higher than 28.95% and 52.63% in the control group（P<0.05）.The incidence rates of leukopenia，thrombocytopenia and rash in observation group were higher than those in control group（P<0.05）.There were no significant differences in the incidence rates of gastrointestinal reactions and alopecia between the two groups（P>0.05）.The half-year survival rate in observation group was 67.50%，higher than 44.74% in control group（P<0.05）.The overall survival time in observation group was 3 to 11 months，and the median survival time was 7.5 months.The overall survival time in control group was 2.5 to 9 months，and the median survival time was 5 months.The cumulative survival rate in observation group was greater than that in control group（P<0.05）.Conclusion：After EGFR-TKI resistance in patients with advanced NSCLC，gefitinib combined with pemetrexed can effectively alleviate and control the disease and prolong the survival time of patients with tolerable adverse reactions compared with pemetrexed monotherapy.

【Key words】 Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Gefitinib; Pemetrexed

First-authors address：Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huanggang 438000，China

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期癥狀隱匿，75%患者就診時已處于中晚期，出現淋巴轉移[1]。該病預后較差，只能通過化療延長患者生存期、改善生活質量。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI）作為靶向治療藥物，是NSCLC的主要化療方案，但臨床上普遍發現化療1年左右患者會出現耐藥性[2]，影響化療效果。本研究將吉非替尼聯合培美曲塞方案應用于EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者，探討其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫院2016年1月-2018年6月收治的EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者78例為研究對象。納入標準：符合NSCLC診斷標準[3-4]，經支氣管鏡病理學檢查、細胞學檢查診斷為NSCLC;肺癌晚期，TNM分期為ⅢA～Ⅳ期;首次于筆者所在醫院就診;初始NSCLC突變陽性;既往接受EGFR-TKI治療（吉非替尼或厄洛替尼）后產生耐藥性;患者活動狀態ECOG-ZPS評分≤2分，日常生活活動能力Barthel指數≥50分，能從事輕體力活動，生活自理;年齡<75歲。排除標準：除NSCLC外其他類型肺癌;繼發性肺癌;合并其他原發腫瘤;合并嚴重心腦血管疾病;治療期間及前后3個月參與其他藥物臨床試驗或干預性研究;病歷資料不全，影像學、實驗室檢查結果缺失。根據患者化療方案，40例患者接受吉非替尼聯合培美曲塞治療，納入觀察組;38例患者接受培美曲塞治療，納入對照組。觀察組男33例，女7例;年齡43～74歲，平均（59.42±5.35）歲;

TNM分期：ⅢA期6例，ⅢB期16例，Ⅳ期18例;既往化療史：吉非替尼26例，厄洛替尼14例;ECOG-ZPS 評分0分10例，1分16例，2分14例;既往吸煙史33例。對照組男30例，女8例;年齡47～72歲，平均（57.53±4.89）歲;TNM分期：ⅢA期8例，ⅢB期15例，Ⅳ期15例;既往化療史：吉非替尼23例，厄洛替尼15例;ECOG-ZPS評分0分10例，1分13例，2分15例;既往吸煙史29例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用培美曲塞單一治療。注射用培美曲塞二鈉（商品名賽珍，規格0.2 g/支，國藥準字H20060672，齊魯制藥有限公司）500 mg/m2，靜脈滴注，一個療程為21 d。觀察組采用吉非替尼聯合培美曲塞治療。注射用培美曲塞二鈉用法用量同對照組;吉非替尼片（商品名易瑞沙，規格0.25 g×10片，進口藥品注冊證號H20040767，國藥準字J20100014，阿斯利康生物制藥公司）0.25 g/次，口服，1次/d，第8～21天。兩組患者均治療21 d為1個療程，共治療2～6個療程，直至患者出現明顯腫瘤進展或無法耐受不良反應。所有患者均于治療前7 d補充維生素B12（1 000 μg/d）和葉酸（400 μg/d），減少化療毒性反應。治療前1 d開始口服地塞米松4 mg，2次/d，連服3 d，預防化療相關性皮疹。

1.3 觀察指標及療效判定標準

（1）臨床療效。治療2個療程后，比較兩組患者的臨床療效。參考RECIST標準：完全緩解（CR），所有靶病灶消失，病理淋巴結直徑減少至10 mm，腫瘤標志物恢復至正常水平，患者癥狀明改善;部分緩解（PR），靶病灶直徑減少30%及以上，腫瘤標志物改善但未達到正常水平;疾病穩定（SD），靶病灶直徑減小30%以下，增加20%及以下;疾病進展（PD），靶病灶直徑增加20%以上，且直徑絕對值增加5 mm以上，或出現1個以上新病灶?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）不良反應：主要觀察白細胞減少、血小板下降、皮疹、胃腸道反應、脫發。（3）存活率：截至2019年1月，記錄患者存活期。比較患者半年生存率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率和疾病控制率分別為52.50%和77.50%，均高于對照組的28.95%和52.63%，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應發生率比較

觀察組白細胞減少、血小板下降、皮疹發生率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組胃腸道反應、脫發發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。均為Ⅰ～Ⅲ級不良反應，患者可以耐受，對癥處理后緩解，見表2。

2.3 兩組生存率比較

觀察組半年生存率為67.50%，高于對照組的44.74%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。截止至2019年1月，觀察組存活6例（15.00%），死亡34例（85.00%），總生存期3～11個月，中位生存期7.5個月;對照組存活3例（7.89%），死亡35例（92.11%），總生存期2.5～9個月，中位生存期5個月。觀察組累積生存率高于對照組，差異有統計學意義（字2=13.627，P<0.001），見圖1。

3 討論

EGFR是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，可與表皮生長因子結合，促進細胞分裂增殖。Rajaram等[5]研究表明，肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等多種癌癥患者可見EGFR表達增高。隨著基因研究的不斷深入，肺癌尤其是NSCLC患者采用EGFR-TKI靶向治療[6]，取得了顯著進步。目前臨床上常用的EGFR-TKI藥物為吉非替尼、厄洛替尼，通過抑制EGFR信號通路，切斷腫瘤組織的營養供給，從而抑制腫瘤生長。梁琨等[7]研究表明，吉非替尼對攜帶高表達EGFR腫瘤的患者更有效。

由于亞洲人肺癌EGFR突變率較高，我國患者突變率可達35%～40%，其中90%為L858R和19號外顯因子缺失[8]。一線服用EGFR-TKI的患者，8～14個月后會發生耐藥，影響患者生存進展。國內外對于EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者后續治療研究較多，Langer等[9]研究表明使用培美曲塞具有較好的臨床效果。培美曲塞作為抗葉酸制劑，含有吡咯嘧啶基團，能抑制二氫葉酸還原酶，影響葉酸合成，干擾細胞正常代謝，從而抑制腫瘤細胞增殖。羅志兵等[10]研究表示，培美曲塞與順鉑聯合使用，具有協同作用，應用于晚期NSCLC患者，有效率可達56%，疾病控制率可達88%。

為探討EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者的后續治療方案，本研究應用吉非替尼聯合培美曲塞治療，結果發現，治療2個療程后，觀察組客觀緩解率為52.50%，高于對照組的28.95%;疾病控制率為77.50%，高于對照組的52.63%，說明吉非替尼聯合培美曲塞治療相比培美曲塞單一治療，具有較好的近期療效，病情緩解與控制較好。這一結果與Monica等[11]研究報道相符。另外，對患者進行6個月以上隨訪，發現觀察組總生存期3～11個月，中位生存期7.5個月，半年生存率為67.50%;對照組總生存期2.5～9個月，中位生存期5個月，半年生存率為44.74%。從生存曲線可知，觀察組累積生存率明顯高于對照組，均說明了吉非替尼聯合培美曲塞治療可以有效延長患者生存期，提高生存率。比較兩組患者的不良反應，可知觀察組的血液學毒性要大于對照組，皮疹的發生率較高，這一結果與劉紅柳等[12]研究一致。提示臨床應用時，應把握好使用劑量，密切關注患者的骨髓抑制情況，預防使用皮質醇激素減少皮疹發生，以期提高患者對化療的耐受性。

綜上所述，晚期NSCLC患者發生EGFR-TKI耐藥后，使用吉非替尼聯合培美曲塞治療，相比培美曲塞單一治療，可以有效緩解和控制病情，延長患者生存期，不良反應可耐受，可供臨床借鑒。

參考文獻

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[11] Monica S，Madeddu D，Tiseo M，et al.Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition of TKI Resistance in NSCLC Cell Lines Carrying EGFR-Activating Mutation[J].J Thorac Oncol，2016，11（7）：1051-1063.

[12]劉紅柳，楊家梅.培美曲塞單藥或聯合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥后晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].中國癌癥雜志，2017，27（2）：135-139.

（收稿日期：2019-03-07） （本文編輯：馬竹君）