不同劑量重組人腦利鈉肽預防對比劑腎病的效果探討

吳雪鋒，楊希立，李健民，許兆延，胡暉

佛山市第一人民醫院(中山大學附屬佛山醫院)心血管內科(廣東佛山 528000)

隨著心臟介入治療的發展，越來越多的患者需要使用到對比劑，同時心臟科患者往往年齡較大，合并高血壓、糖尿病及慢性腎功能不全等多種基礎疾病，進一步增加了對比劑腎病(contrast induced nephropathy, CIN)的發生率。文獻顯示，CIN不僅增加醫療費用、延長住院時間，而且明顯增加患者的病死率及透析風險，并與再發心肌梗死及靶血管重建率等心血管事件相關[1-2]。因此，CIN已成為臨床醫師的重要挑戰之一。目前臨床上通常使用靜脈水化治療用于CIN的高危人群。然而，對于器質性心臟病的患者來說，快速靜脈水化治療可能誘發或者加重心功能不全，臨床醫師常因此顧慮而減慢水化治療的速度，進而影響了預防CIN的效果。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)與心室肌產生的內源性利鈉肽結構相似，具有利鈉、利尿、降低血管張力及拮抗神經內分泌系統過度激活的作用。研究觀察到rhBNP在治療心力衰竭的同時可以改善腎小球濾過率以及肌酐的水平[3]。本研究擬探討不同劑量的rhBNP對CIN的預防效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機對照研究，入選2018年1—6月在佛山市第一人民醫院心血管內科行擇期冠脈介入治療的不穩定型心絞痛患者，不穩定型心絞痛診斷標準符合2016年中華醫學會心血管病學分會制定的《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[4]。排除標準包括：伴有血流動力學異?；蛘咝碾姴环€定的不穩定型心絞痛患者；中重度腎功能不全(估測腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)或者需要透析的患者；收縮壓<100 mmHg的患者；7 d內接受過對比劑診斷或者治療的患者。本研究經過醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

共入組102例患者，其中男67例，女35例。所有入選患者按隨機數字表法分為小劑量rhBNP組和大劑量rhBNP組兩組，各51例患者。兩組患者在性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體質指數(BMI)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等臨床合并癥，血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)和他汀類藥物治療方案，左室射血分數(LVEF)、估測腎小球濾過率(eGFR)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

1.2 方法 冠脈造影及血運重建治療均在本院心血管內科導管室進行，由經驗豐富的醫生按當前國內外治療指南完成。所有患者均選用碘必樂作為對比劑。本研究使用的rhBNP商品名為新活素，由成都諾迪康生物制藥有限公司生產。(1)小劑量rhBNP組，于擇期冠脈介入治療術前12 h予以rhBNP 0.005 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續使用72 h；(2)大劑量rhBNP組，于擇期冠脈介入治療術前12 h予以rhBNP 0.01 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續使用72 h。

1.3 觀察指標 記錄所有患者的臨床特征，如性別、年齡、身高、體重、基線血壓、心率等，以及相關病史，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等資料。檢測所有患者的基線狀態、術后24、48、72 h的血肌酐，并根據簡化的MDRD公式估算腎小球濾過率(eGFR)。研究過程中密切監測所有患者的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及心率數據。

本研究終點事件為CIN的發生率，CIN定義為接受造影劑后48～72 h血清肌酐升高超過25%或者增加44.2 μmol/L，并且無其他原因可解釋。低血壓定義為收縮壓<90 mmHg或者舒張壓<60 mmHg。

項目小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值性別(例)0.835 男3433 女1718年齡(歲)62.59±9.4063.57±11.690.642BMI(kg/m2)25.41±3.2624.88±3.000.396SBP(mmHg)128.88±10.82132.08±16.330.247DBP(mmHg)73.47±7.6775.27±9.700.300心率(次/min)69.63±16.3270.78±5.710.634高血壓(例)11170.183糖尿病(例)21160.303高尿酸血癥(例)15220.501高脂血癥(例)25220.551他汀治療(例)4948>0.999ACEI/ARB(例)35340.832LVEF(%)56.22±5.5857.06±6.450.482NT-ProBNP(ng/L)420.04±212.97440.29±218.360.636eGFR[mL/(min·1.73m2)]95.22±10.393.45±10.850.402血肌酐(μmol/L)73.20±7.3875.82±7.140.071

2 結果

2.1 兩組患者對比劑用量和CIN發生率比較 兩組的對比劑使用量及術后CIN的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，然而，大劑量rhBNP組低血壓事件的發生率顯著高于小劑量rhBNP組(P<0.05)。見表2。

項目小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值對比劑用量(mL)115.69±21.38125.06±26.890.054低血壓事件[例(%)]5(9.8)15(29.4)0.013CIN[例(%)]5(9.8)7(13.7)0.539

2.2 兩組患者各個時間點實驗指標的比較 兩組間各個時間點的血肌酐、eGFR差異均無統計學意義(P>0.05),大劑量rhBNP組的SBP在術后48 h及術后72 h顯著低于小劑量rhBNP組(P<0.05)，大劑量rhBNP組的DBP在術后各時間點均顯著低于小劑量rhBNP組(P<0.05)，見表3。

2.3 多因素回歸分析 以是否發生CIN為因變量，將單因素分析有統計學意義的數據如低血壓事件、糖尿病、對比劑用量、高血壓作為自變量納入多因素logistic回歸分析，結果見表4、5。結果顯示發生低血壓事件是CIN的危險因素(OR=16.741，95%CI：2.134～131.328)，而無論在單因素還是多因素分析中，rhBNP的劑量均差異無統計學意義。

3 討論

CIN是指使用對比劑后發生的、無其他原因可解釋的急性腎功能減退，以血清肌酐比造影前升高25%或者肌酐增加44.2 μmol/L。CIN一般在使用對比劑后24 h內發生，并在隨后的5 d內達到高峰[1]。目前CIN的病理生理機制尚未完全闡明，可能的潛在機制包括：對比劑的直接毒性作用、對比劑引起的血流動力學改變、氧化應激、炎癥、腎小管的堵塞等方面[5]。rhBNP是重組DNA技術合成的產物，指南推薦應用于急性心力衰竭的治療中。一項使用多譜勒超聲血管造影的研究顯示rhBNP可通過擴張腎入球動脈及收縮腎出球動脈來增加腎小球濾過率[6]。另外一項研究表明rhBNP可顯著降低腎靜脈去甲腎上腺素水平并擴張腎動脈[7]。國內研究也顯示，注射rhBNP后患者的腎素血管緊張素系統相關的激素水平受到抑制，腎功能有所好轉[8]。在急性腎損傷的治療上，也有一些探索性動物試驗顯示rhBNP可抑制腎間質的炎癥，改善組織缺氧狀態，促進腎小管的修復[9]。在CIN的預防方面，研究顯示與生理鹽水水化治療相比，rhBNP可降低CIN的發生率，減輕腎功能損傷程度，并且縮短腎功能恢復時間[10-11]。

項目時間點 小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值血肌酐(μmol/L)基線73.20±7.3875.82±7.140.071術后24h79.37±7.0781.35±6.270.138術后48h85.06±6.3086.37±5.870.278術后72h79.63±6.8782.55±8.30.056eFGR[mL/(min·1.73m2)]基線95.22±10.393.45±10.850.402術后24h90.29±7.8989.08±9.790.492術后48h85.69±7.1482.92±8.660.082術后72h89.48±6.2887.66±8.790.231SBP(mmHg)基線128.88±10.82132.08±16.330.247術后24h123.29±9.84120.88±14.770.334術后48h121.45±9.86116.51±13.730.040術后72h120.08±10.17114.20±12.190.009DBP(mmHg)基線73.47±7.6775.27±9.70.300術后24h70.10±7.2566.41±8.010.017術后48h69.02±6.9165.78±7.980.031術后72h68.33±7.0664.88±7.440.018

受研究對象及實驗藥物的影響，不同的研究報道的CIN的發生率差異較大，Liu等[10]報道使用rhBNP的CIN發生率在5.6%。本研究總CIN發生率為11.8%,與上述研究差異較大，原因考慮可能與不同的研究入組的樣本偏差有關，另一方面與本研究中rhBNP使用的劑量有關。上述研究中所使用的劑量為0.005 μg/(kg·min)，而本研究評價了0.005 μg/(kg·min)和0.01 μg/(kg·min)兩種劑量對CIN的預防效果。理論上，增大劑量可能具有更好的改善血流動力學及抑制神經內分泌的效果[12]。研究發現rhBNP降低系統血管阻力及血清肌酐水平的效果呈現劑量依賴性[13]。然而，本研究結果顯示增大rhBNP的劑量，CIN的發生率并沒有明顯的下降。這與上述研究的結論不符，推測可能與兩組患者的血壓變化有關。本研究設計之初為盡可能避免因低血壓導致試驗中斷，要求入組的試驗對象收縮壓>100 mmHg,盡管研究過程中兩組患者均未出現因低血壓導致停藥的情況，但仍可以看到無論是SBP還是DBP，在大劑量rhBNP組試驗過程中的各個時間點均下降更為顯著，發生低血壓事件的比例也顯著增高。研究發現隨著rhBNP劑量的增大，低血壓的發生率也越高，反而會增加腎功能不全的發生率[14]。Riter等[15]的研究顯示低血壓和低灌注是腎功能惡化的重要原因。一項meta分析顯示大劑量rhBNP明顯增大腎功能惡化的風險[16]。

多因素分析顯示，低血壓事件是CIN的獨立危險因素，而rhBNP的劑量并未顯示出有統計學意義。目前認為rhBNP對腎臟的保護作用源于兩方面，一方面是因為rhBNP改善心功能，穩定血流動力學狀態，另一方面是源于rhBNP對腎臟的直接保護作用。本研究中低血壓事件可能抵消了大劑量rhBNP組的神經內分泌方面的獲益，因此在CIN的終點事件上并未顯示出差異。

項目無CIN組(n=90)CIN組(n=12)2值P值藥物干預[例(%)]0.3780.539 小劑量組46(51.1)5(41.7) 大劑量組44(48.9)7(58.3)性別[例(%)]3.4810.062 男62(68.9)5(41.7) 女28(31.1)7(58.3)年齡(歲)63.00±10.4763.67±11.68-0.2040.838BMI(kg/m2)25.13±3.2425.25±2.22-0.1210.904低血壓事件[例(%)]51.272<0.001 無83(92.2)1(8.3) 有7(7.8)11(91.7)心率(次/min)69.86±12.8672.83±3.81-0.7940.429高血壓[例(%)]15.439<0.001 有19(21.1)9(75.0) 無71(78.9)3(25.0)糖尿病[例(%)]5.4340.020 有27(30.0)10(83.3) 無63(70.0)2(16.7)高尿酸[例(%)]2.2990.129 有26(28.9)1(8.3) 無64(71.1)11(91.7) 高脂血癥[例(%)]0.1070.744 有42(46.7)5(41.7) 無48(53.3)7(58.3)LVEF(%)56.58±6.1157.08±5.520.2720.786NT-ProBNP(ng/L)434.36±221.93398.75±155.360.5370.592他汀治療[例(%)]0.3440.588 服藥86(95.6)11(91.7) 未服藥4(4.4)1(8.3)ACEI[例(%)]0.0060.938 服藥61(67.8)8(66.7) 未服藥29(32.2)4(33.3)對比劑用量(mL)117.73±24.16137.67±21.112.7200.008eGFR[mL/(min·1.73m2)]94.04±10.39 96.5±12.06-0.7550.452血肌酐(μmol/L)72.69±5.9470.67±4.081.1400.257

表5 CIN的多因素logistic回歸分析

由于倫理上的考慮，本研究排除了中重度腎功能不全的患者，研究對象屬于CIN的低危人群，因此在高危人群中，不同劑量的rhBNP預防CIN的效應尚需要進一步的研究。另外，本研究的結果顯示低血壓是CIN的危險因素，未來的研究可能需要提高入組研究對象的血壓標準，減少低血壓事件發生，更好地揭示rhBNP的劑量與預防CIN效應間的關系。

綜上所述，本研究結果顯示，增大rhBNP的劑量并未降低CIN的發生，而低血壓事件是CIN的危險因素。因此在臨床實踐過程中，需要根據血壓滴定rhBNP的劑量，盡量避免血流動力學異常。