早期使用右美托咪定對神經外科ICU清醒患者睡眠質量的影響

周娥，李冬娜，陳惠璇，陳克恩，王向宇，程龍飛

暨南大學附屬第一醫院神經外科重癥監護室(廣東廣州 510630)

重癥監護病房(ICU)患者的睡眠質量被認為是重癥監護的重要方面。研究發現神經外科重癥監護室(NSICU)患者有53.7%～78.6%存在睡眠障礙[1]，主要是因為睡眠剝奪(sleep deprivation，SD)和睡眠結構的改變。睡眠剝奪是機體因環境改變而導致睡眠時間和睡眠時相的減少或損失，可能導致譫妄、神經功能障礙、感染、住院時間和病死率增加等[2]。正常的睡眠是由快速眼動期睡眠(rapid eye-movement，REM)和非快速眼動期睡眠(non-rapid eye-movement，N-REM)兩個睡眠時相構成并交替出現。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能激動劑，具有鎮靜、抗焦慮和輔助鎮痛的作用，同時具有神經保護和改善認識功能的作用，其產生的鎮靜催眠效果接近自然睡眠[3]。本研究對暨南大學附屬第一醫院NSICU收治的70例清醒患者進行睡眠監測，探討右美托咪定對其睡眠的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院自2017年3月至2018年3月NSICU收治的清醒患者。納入標準：(1)年齡>18歲且<65歲；(2)無機械通氣，納入者至少連續2個夜晚在NSICU接受治療；(3)Glasgow評分均>14分，神志清楚，且可言語，對答切題；(4)Riker鎮靜躁動評分4～5分，未接受鎮靜藥物，且血流動力學穩定；(5)同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)精神心理疾病患者；(2)既往有長期失眠，需要藥物輔助睡眠者；(3)對理查茲坎貝爾睡眠量表(RCSQ)[4]中各項目不能理解者。將70例患者按隨機數字表分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組中男19例，女16例，年齡19～64歲，平均(45.79±12.99)歲；對照組中男17例，女18例，年齡18～62歲，平均(43.15±12.15)歲。其中腦出血23例，腦動靜脈畸形(AVM) 4例，蛛網膜下腔出血10例，顱腦外傷6例，腦膜瘤6例，慢性硬膜下血腫2例，腦梗死3例，垂體瘤6例，膠質瘤3例，椎管內腫瘤3例，顱咽管瘤2例，松果體區腫瘤1例，鞍區囊腫1例。兩組患者的性別、年齡、Riker鎮靜躁動評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者除都使用監護儀監測生命體征，實時監測患者血氧飽和度、呼吸頻率和心率，血壓測量間隔30 min，并采用相同的常規護理方法。觀察組患者入ICU后第1晚不予任何影響睡眠藥物。第2晚予右美托咪定0.1～0.5 μg/(kg·h)靜脈泵入，從最小劑量開始使用，每隔2 h進行RASS評分，根據RASS評分結果和生命體征及時調整藥物的劑量，維持生命體征穩定和RASS鎮靜評分在-1至-2，每天上午停止泵入右美托咪定至患者完全清醒(RASS鎮靜評分0分)。對照組患者不用任何影響睡眠藥物。兩組患者佩戴同一型號的小米智能手環(型號：XMSH02HM)記錄睡眠數據，并于次日上午進行RCSQ量表評分，監測總時長14 h。

1.3 評價指標 患者客觀睡眠質量指標記錄各組患者第1晚及第2晚的總睡眠時長、深睡眠時長、淺睡眠時長?；颊咧饔^睡眠指標采用RCSQ，根據所涵蓋的睡眠深度、睡眠潛伏期、夜間覺醒、重回入睡、睡眠質量5個方便進行評分(總分100分)，分數越低表示睡眠質量越差。

1.4 統計學方法 運用SPSS 22.0統計軟件，計數資料采用2檢驗，比較兩組患者組間及組內深睡眠、淺睡眠、總睡眠時長、RCSQ評分采用方差分析及t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總睡眠時長、深睡眠時長、淺睡眠時長比較 第1晚時，觀察組與對照組之間總睡眠時長、深睡眠時長、淺睡眠時長差異無統計學意義(P>0.05)。第2晚時，與對照組相比，觀察組使用右美托咪定后患者總睡眠時長及深睡眠時長明顯增加(P<0.05)，兩組淺睡眠時長差異無統計學意義(P>0.05)。在觀察組中，使用右美托咪定后的第2晚與未處理的第1晚相比，患者總睡眠時長及深睡眠時長明顯增加(P<0.05)，而淺睡眠時長差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

項目第1晚第2晚t值P值總睡眠時長 觀察組7.32±1.8810.46±2.358.0570.000 對照組6.99±1.867.14±2.040.3140.754 t值0.7388.052 P值0.4630.000深睡眠時長 觀察組2.97±1.346.80±2.208.7950.000 對照組2.68±1.263.09±1.401.2580.213 t值0.9178.429 P值0.3620.000淺睡眠時長 觀察組4.35±1.463.66±1.002.3070.122 對照組4.30±1.424.05±1.590.7030.484 t值0.1311.149 P值0.8960.254

2.2 RCSQ評分比較 第1晚時，兩組間RCSQ評分差異無統計學意義(P>0.05)。第2晚時，使用右美托咪定后的觀察組RCSQ評分較對照組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。在觀察組內，使用右美托咪定后的第2晚與未處理的第1晚相比，RCSQ評分明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

項目第1晚第2晚t值P值觀察組38.75±13.0875.36±15.5710.6530.000對照組37.92±14.3940.55±11.960.8290.410t值0.25110.489P值0.8030.000

3 討論

3.1 睡眠障礙對NSICU患者的影響 睡眠是人體的正常生理活動，大約占據了人一生的1/3，機體通過周期性刺激大腦中縫核和孤束核上的睡眠誘導區，通過上行抑制系統和神經遞質，從而對大腦皮層產生抑制形成睡眠。睡眠根據其電生理學特性可以分為兩個時相，即REM和N-REM。N-REM可以按照睡眠深度的遞增繼續分為入睡期(N1期)、淺睡期(N2期)、中度睡眠期(N3期)和深度睡眠期(N4期)共4期，其中N3期和N4期合稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。正常睡眠通常從N-REM期開始，持續約90 min后轉入REM期，接著持續約30 min后再次轉入N-REM期，整個過程將循環4～6個周期，隨著睡眠時間進展，每個周期的SWS時間將逐步遞減，REM時間將逐步增加。正常人的睡眠過程中的時期都是按比例出現，成為一個正常的睡眠結構。

我們發現NSICU患者睡眠障礙是由于總睡眠時長、尤其是深睡眠時長明顯縮短，而與之相對的淺睡眠時長明顯延長引起。這可能是由于病理生理狀態下，疼痛刺激和所處的環境，容易發生睡眠結構改變和睡眠剝奪。在難以忍受的疼痛，肢體制動，頻繁的護理操作和神經檢查等，更加容易發生睡眠障礙。睡眠是機體產生能量節律性調節的蛋白質合成和細胞分裂的自我修復過程[5-6]，睡眠不足將對生理和心理產生嚴重的影響。應激狀態使血液中皮質醇水平升高，導致血液中的淋巴細胞和功能性單核細胞數量減少。進一步引起自然殺傷細胞活性降低和細胞因子產生減少，使得機體免疫功能下降[6]。此外，還可引起外周血管收縮血壓持續升高，胃腸道功能紊亂，傷口愈合延遲，肢體肌張力增加，體溫調節功能障礙，糖耐量降低和胰島素抵抗等[5-6]。頻繁的醒來和睡眠中斷在白天會引起疲勞，出現晝夜顛倒，導致出現情緒低落、注意力不集中、過度焦慮甚至譫妄。Freedman等[7]表明ICU患者24 h內共有(41±28)個睡眠周期，每個周期平均維持(15±9)min，睡眠障礙主要表現在N1、N2期增加，而N3和REM減少。這些對于NSICU患者的影響更加明顯，主要表現為神經功能障礙加重、嚴重的感染、內環境紊亂。機體蛋白的合成減慢進一步使影響患者恢復，增加患者的能量消耗、氧耗量和二氧化碳的產生量，從而對神經系統的影響，導致腦血管痙攣，加重腦水腫，加重原有的病情，形成惡性循環。由于本研究針對于清醒的NSICU患者，病例數有限，隨訪周期較短，有待更多臨床資料進一步研究睡眠障礙對神經外科患者預后的影響。

3.2 NSICU患者睡眠質量的評估 目前，傳統使用的多導睡眠圖(PSG)是國際公認的睡眠結構分析的黃金標準，但其價格昂貴，操作復雜，體驗感差使得在常規實踐中難以推廣。特別是對于NSICU患者來說，在疼痛刺激的作用下加上PSG監測的電極和束帶，常常會干擾患者睡眠并難以耐受不能配合。但常用的還有體動監測儀、匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)、RCSQ等方法[7-8]。各種技術方法都有其優缺點。

本研究使用的是基于體動監測儀原理的睡眠監測手環，主要是通過3D重力加速傳感器捕捉數據，處理器進行信息處理分析儲存于記錄器中，最終通過藍牙芯片傳送至終端形成可視化數據。體動記錄儀記錄患者淺睡眠時長、深睡眠時長和總睡眠時長主是根據肢體運動的幅度大小進行分析整合，在使用中操作簡單、經濟可行和舒適方便。但記錄過程中會默認長時間不動的時間段為睡眠時間，可能導致其記錄到的睡眠時間增加，并且不能精確區分睡眠分期，可能限制了其相關應用。隨著科技電子產品的快速發展，體動記錄儀不斷的革新換代，更加精密的芯片和科學縝密的算法的應用，越來越多的研究將體動記錄儀應用于臨床。在一個多中心共228例阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中記錄到體動記錄儀記錄的總睡眠時間和睡眠效率等參數與PSG相比具有較高的一致性[9]?？飼缘萚10]在40例受試者中發現，智能手環記錄的睡眠期時長和所占百分比與實際PSG記錄的無明顯差異。同樣地，在研究智能手環在睡眠監測可靠性研究中發現，小米智能手環與PSG監測的睡眠有效率、清醒睡眠時長、淺睡眠時長、深睡眠時間無明顯差異[11-12]。雖然需要更多的研究、更大的樣本進行觀察和評價其臨床價值，但已經可以說明其在睡眠監測中具有較高的安全性和可靠性，可以作為參考依據之一。

PSQI是常用的睡眠質量評估量表，在各類睡眠中被廣泛運用。但是，PSQI評價條目內容較多、時間長，這對于ICU患者，特別是NSICU患者難以適用。而RCSQ量表具有較好的信效度，且簡潔方便，專門針對ICU患者而設計[13]，很適合NSICU清醒患者。本研究采用小米智能手環記錄患者睡眠數據，并結合RCSQ量表進行綜合評估患者睡眠質量狀況。在本研究中，與智能手環記錄的客觀數據相比，RCSQ量表對NSICU清醒患者的睡眠評估同樣具有良好的一致性。

3.3 早期使用右美托咪定對NSICU清醒患者睡眠質量的影響 腦干中心區是接收外界剌激和睡眠覺醒的部位，損害其中的藍斑核(LC)和背側中縫核(DR)，會導致REM和N-REM平衡的破壞，LC和DR中的腎上腺素能神經元和5-羥色胺與大腦皮層之間存在投射關系，從而維持機體覺醒狀態。其中，藍斑核是α2受體分布最密集的部位。右美托咪定是新型的α2腎上腺素能受體激動劑，通過降低藍斑核去甲腎上腺素能細胞的活性起作用，降低患者腦皮質過度覺醒水平，糾正紊亂的睡眠-覺醒通路，改善患者的失眠癥狀，同時具有不抑制呼吸、引起心血管系統變化輕微等特點。由于低血壓和心動過緩都是α2激動劑的不良反應。在本研究中，在使用小劑量右美托咪定使患者輕度鎮靜、誘導睡眠情況下，并未出現循環系統的影響，可能與本研究選擇的清醒患者具有較強的循環系統調節能力有關。

右美托咪定是目前唯一可以喚醒的鎮靜藥物，產生的腦電圖類似于N-REM期睡眠[3]，這對于需要頻繁進行神經系統評估的患者尤為合適。李國蘭等[14]研究認為右美托咪定可以縮短停藥后蘇醒時間，便于進行神經系統評估，其效果優于咪達唑侖。在使用右美托咪定治療慢性原發性失眠癥中，患者深睡眠時長及總睡眠時長明顯增加，而淺睡眠時長明顯縮短[15]。而本研究的淺睡眠時長無明顯改變，但在整個睡眠周期中占有的比例明顯縮短，并且RCSQ量表評分明顯增加，說明患者的睡眠結構得到調整，得到了更加充足的有效睡眠。

綜上所述，對于神經外科清醒患者進入ICU后可以考慮予以右美托咪定使患者達到適當的鎮靜狀態，可以顯著提高深睡眠時長和總睡眠時長，使患者的有效睡眠增加，從而改善患者睡眠質量。