RVD方案對新診斷多發性骨髓瘤患者緩解深度的研究*

賈靜 劉愛軍 陳文明 吳垠 李燕郴 冷蕓 高文

在新藥時代，多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一線治療的目標為追求更深層次的緩解，進而取得更長的緩解時間，延長患者生存期［1］。研究證實，免疫調節劑沙利度胺、來那度胺及蛋白酶體抑制劑硼替佐米可提高患者疾病緩解率，延長患者生存期［2］。來那度胺或硼替佐米聯合傳統化療藥物在初治及復發MM中均取得較高的緩解率，均已被批準用于初治MM［3］。且來那度胺及硼替佐米具有協同作用機制，涉及共同的通路，即含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶介導的凋亡信號及NF-κB信號通路［4］。多項研究證明，來那度胺、硼替佐米及地塞米松的兩藥或三藥聯合具有增強的抗腫瘤作用，并且聯合用藥的不良反應并無顯著增加［5-6］。有關來那度胺、硼替佐米及地塞米松（lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD）方案治療新診斷多發性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究均顯示該方案具有較高的疾病緩解率及較輕的不良反應［7］。SWOG S0777研究提示RVD較來那度胺、地塞米松（lenalidomide，dexamethasone，RD）方案在非序貫移植鞏固患者中具有更高的誘導緩解率，并取得更長的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［8］。而在IFM 2009的研究中，RVD聯合自體造血干細胞移植組較單純RVD 化療組微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）陰性率及PFS均有顯著改善，盡管OS無顯著性差異［9］。但目前缺乏RVD在中國NDMM人群中的臨床數據，本研究回顧性分析2015年1月至2019年5月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院應用RVD方案治療的48例NDMM患者臨床資料。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年1月至2019年5月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院接受RVD方案治療的有完整臨床資料48 例NDMM 患者，其中男性28 例、女性20例。中位年齡為59（34～79）歲。

1.2 方法

48 例患者均接受RVD 方案誘導化療，1 個化療周期均為21 天。RVD 方案具體用藥：第1、4、8、11天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、2、4、5、8、9、11、12 天，地塞米松20 mg 靜脈滴注；口服來那度胺25 mg/d，第1～14天。符合自體造血干細胞移植條件者，采用大劑量環磷酰胺（3 g/m2）及粒細胞集落刺激因子5 μg/kg 進行自體造血干細胞動員采集，計劃1次移植者需采集CD34+細胞數至少2×106/kg，計劃兩次移植者需采集CD34+細胞數至少5×106/kg。移植采用馬法蘭200 mg/m2作為預處理方案。

1.3 療效判斷

按照骨髓瘤國際療效標準［10］判斷療效，分為嚴格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）、完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、微小緩解（mininal response，MR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（pro?gressive disease，PD）。

1.4 觀察指標

全部患者治療前的實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白、血尿蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈、骨髓穿刺（細胞學涂片分類、免疫分型、G顯帶染色體分析、熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，FISH）活檢術，療效達PR 及以上患者接受MRD 評價，采用8 色流式細胞學（敏感度10-5）［11］。輔助檢查包括心電圖檢查以及心臟彩超、頸胸腰椎核磁或PET-CT等影像學檢查。每2個化療周期評價療效。

1.5 統計學分析

采用SPSS 16.0統計學軟件進行分析。計數資料以中位數表示，計量資料采用表示。應用Ka?plan-Meier 法進行生存分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床特征

48例患者中IgG型27例、IgA型10例、IgD型1例、輕鏈型10例。Durie-Salmon分期為Ⅱ期3例，Ⅲ期44例。2例合并腎功能不全。ISS分期為Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期19例；5例患者伴有LDH水平升高，12例伴漿細胞瘤。40例初診完成FISH檢測的患者中，遺傳學高?；颊哒?2.5%（13/40），其中8例伴有t（4；14）易位，4例有17p-，3例有t（14；16）易位（表1）。

表1 患者臨床特征

2.2 誘導治療

48例患者接受RVD化療方案1～9個周期，中位化療周期數為4 個，總有效率（PR 及以上）為97.9%（47/48），VGPR 以上占77.1%（37/48），CR 以上占35.4%（17/48）。接受2 個周期化療后，VGPR 以上占64.1%；接受4 個周期化療后，VGPR 以上占84.6%。遺傳學高危與標?；颊呓汻VD 誘導后達VGPR 以上療效差異無統計學意義（P=0.952），不伴細胞周期素蛋白D1（cyclin D1）基因擴增的患者，達VGPR以上療效更常見（P=0.029），見表2。

表2 臨床特征對療效的影響

2.3 自體造血干細胞采集及移植

22例患者接受造血干細胞采集，其中4例患者接受二次采集補救，余18 例患者采集1 次，平均采集CD34+細胞數4.2（±2.6）×106/kg；其中15 例完成自體造血干細胞移植。

2.4 下一代流式的MRD評估

誘導療效達PR以上的患者，其中34例接受MRD評估，陰性率20.6%（7/34）。10 例完成移植后3 個月評估的患者，其中2例移植前MRD陽性患者，移植后評估MRD陰性；1例移植前MRD陽性者，移植后疾病進展；余7例患者移植前后療效無變化。

2.5 治療相關不良反應

5例（10.4%）發生2度粒細胞減少，1例（2.1%）發生3度粒細胞減少；4例（8.3%）發生2度血小板減低，1 例（2.1%）發生4 度血小板減低；2 例（4.2%）發生血栓事件；肺炎發生率29.2%（14/48）；6例（12.5%）患者發生1級神經炎，8例（16.7%）發生2級神經炎。

2.6 生存分析

截至末次隨訪時間2019年7月，中位隨訪時間13.0（2～51）個月。預估中位PFS（median PFS，mPFS）為24.0 個月（95%CI：13.2～34.8）。本組患者共死亡3例，其中治療相關死亡2例均為化療過程中并發感染；1例因疾病進展死亡。

3 討論

本研究為目前國內有關RVD方案在NDMM患者中較大樣本的療效觀察研究，與既往研究得到的結論類似，RVD 方案總有效率高，且不良反應耐受性好，為國內較早采用下一代流式細胞學評價RVD 方案治療后MRD的研究。

有研究提示［12］，對于NDMM 患者，硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松（bortezomib，cyclophosphamide，dexamethasone，BCD）聯合方案誘導4個周期，總有效率80%，VGPR 以上療效60%，可作為一線方案選擇。IFM2013-04 的研究結果提示，移植前采用硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（bortezomib，thalidomide，dexamethasone，VTD）聯合方案較BCD 方案誘導療效更佳（66.3%vs.56.2%，P=0.05）［13］。上述研究結果提示，含蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑及地塞米松的三藥方案在誘導治療中更具優勢，本課題組進一步肯定了RVD 方案在誘導治療中的作用。在SWOG S0777 研究中，對于非計劃移植患者，給予8 個周期RVD方案化療，總有效率為82%，16%的患者為CR以上療效［8］。國內研究報道［14］，NDMM 患者接受2個周期RD 方案總反應率為100%，提示含來那度胺方案能迅速降低腫瘤負荷，在疾病早期即可使疾病得到深層緩解。且該研究中超過3個周期治療的患者CR率高于不足3個周期治療者，提示增加含來那度胺方案化療次數可提高療效。本研究結果總有效率為97.9%，CR 以上療效為35.4%，SWOG 研究的二次療效評估確認可能降低總有效率。且本研究中接受RVD 4 個周期較2 個周期化療者，VGPR 以上療效明顯升高，提示隨著誘導療程數的進一步增加，疾病緩解程度增加，一線誘導治療NDMM 患者可采用RVD方案4 個周期及以上。但本研究中細胞遺傳學高危及標?；颊忒熜o顯著性差異，不伴有CCND1 基因擴增的患者RVD 誘導療效更佳，目前有關遺傳學因素與RVD方案治療敏感性間關系亟需大樣本臨床研究證實。

多項研究表明，誘導治療后及移植后MRD 陰性較陽性患者，總生存期得到明顯延長，MRD陰性已成為新藥時代MM治療的重要目標［15-16］。一項IFM2008Ⅱ期臨床研究中，3個周期RVD誘導治療后，MRD陰性率為16%，移植后MRD 陰性率為54%［17］。而IFM2009 研究中患者接受RVD 聯合移植較單純8 個周期RVD 化療組，MRD 陰性率顯著升高（79%vs.65%，P＜0.001）［9］。上述研究結果提示，隨著RVD 化療周期數增加MRD 陰性率增加，RVD 聯合自體移植較單純RVD 化療可提高MRD 陰性率。但上述研究均采用7 色流式細胞學，敏感度為10-4。本研究采用8色流式細胞學，敏感度更高，患者接受中位4個周期化療，MRD陰性率為20.6%，且移植后MRD陰性率進一步提高，提示RVD 方案可使誘導治療后及移植后患者達到更深程度緩解。

SWOG S0777 研究中，3 級以上不良事件發生率為82%，23%患者因不良事件中斷治療，可能與該研究中部分患者采取靜脈注射硼替佐米有關［8］。目前，皮下注射的給藥方式已顯著降低了治療相關的血液學毒性及胃腸道不良反應等，但外周神經病變仍是RVD 方案最主要的非血液學毒性［18］。一項IFM2008Ⅱ期臨床研究中，中均采用皮下給藥，16%患者發生2級神經毒性，無3～4級神經炎發生；在誘導治療過程中無血栓事件發生，但在維持治療中發生2例血栓事件，強調了延長預防性抗凝治療的必要性［17］。本研究16.7%患者發生2 級神經炎，無3～4 級神經炎發生，與上述研究結果相一致；本研究2 例誘導治療期間發生血栓事件，提示在RVD治療過程中，規范血栓風險評估及采取預防性抗凝治療的重要性。另外本研究有2例患者因治療過程中并發感染死亡，提示在RVD化療過程中，尤其對于年老及體能狀況較差者，是否需調整劑量仍有待于進一步探索。

本研究預估mPFS 為24 個月，與國外研究結果（36個月）存在差異，可能與本組患者中位僅接受4個周期化療有關，部分患者因經濟原因未能按計劃完成后續誘導治療，需擴大樣本量做進一步分析。由于隨訪時間較短，對于近期療效及MRD 結果的改善是否可轉化為患者總生存獲益尚不能得出結論，有待于后續進一步隨訪。

綜上所述，RVD 方案對于NDMM 患者為安全有效的誘導治療方案，4個周期RVD化療可顯著加深誘導緩解深度且不影響干細胞采集，RVD 誘導聯合自體造血干細胞移植可進一步提高下一代流式MRD的陰性率。