大面積腦梗死患者血漿脂代謝、凝血功能指標與神經功能缺損程度及預后的關系

黃順貴，劉 梅，王 彬，鐘曉閔，宋春江

(成都市第六人民醫院神經內科，四川 成都 610051)

大面積腦梗死通常指頸內動脈主干、大腦中動脈主干、皮層支完全性閉塞所引起的連續性卒中，患者多表現出偏癱、偏身感覺異常、意識障礙、側視麻痹等癥狀，且極易引起感染、應激性消化性潰瘍、中樞性高熱等并發癥[1]。目前臨床主要圍繞穩定顱壓，采用以亞低溫、藥物為主的內科治療策略及去骨瓣減壓術為主的外科治療策略對大面積腦梗死進行干預，但由于累及半球面積較大，即便治療后病情有所好轉，患者仍可能遺留不同程度的神經功能缺損，不僅嚴重影響其生活活動能力，且致殘率、致死率均較高，預后令人堪憂。目前臨床對大面積腦梗死病因尚不十分明確，多認為與心臟血栓、動脈斑塊脫落或腦動脈硬化、痙攣等因素有關，因此脂代謝與凝血功能異常貫穿疾病發生始末，但是否對病情、預后產生明確影響仍有待確證。本研究通過分析脂代謝、凝血功能指標原圖大面積腦梗死患者神經功能缺損、預后的關系，旨在為臨床了解發病機制、設計診療思路提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1～12月我院收治的94例大面積腦梗死患者，納入標準：①臨床癥狀、影像學檢查結果均符合腦梗死相關診斷標準[2]；②影像學存在梗死直徑≥4 cm、梗死面積≥3 cm2、≥2支大血管主干受累、≥2個低密度改變灶任一特征[3]；③年齡≤80歲；④采取標準大骨瓣減壓術外科治療+奧拉西坦聯合依達拉奉藥物治療方案。排除標準：①合并冠心病、腫瘤、血液系統疾病、自身免疫性疾??；②存在蛛網膜下腔出血或顱腦外傷病史；③近半個月有調脂、抗凝或激素類藥物應用史；④臨床資料或隨訪結局不完整。男43例，女51例；年齡46～78歲[(62.45±9.31)歲]；單側半球受累14例，雙側半球受累80例；伴腦室中線移位61例，中樞性高熱56例，昏迷49例，嘔吐66例，尿失禁45例，肺部感染41例，胃腸道出血13例。

1.2 檢測方法入院確診后，肘前穿刺采集患者靜脈血樣5 ml，置入枸櫞酸鹽抗凝管中，在4000 r/min轉速下離心10 min，提取上層血漿樣品，4 ℃環境保存，并在6 h內完成下列檢測；應用脂蛋白(a)[Lp(a)]、氧化修飾-低密度脂蛋白(ox-LDL)、D-二聚體(D-Dimer)對應的試劑盒，與樣品一同在室溫下平衡解凍30 min，根據說明書提示按照比例在微型離心管中進行逐級稀釋，與待測樣、空白樣一同加入做好名稱標記的96孔板，覆膜溫育2 h后將板內液體完全棄去，每孔加親和素標記辣根過氧化物酶稀釋液，覆膜溫育1 h后棄去液體，洗滌液浸泡洗滌3次并拍打甩干，每孔加四甲基聯苯胺底物，加蓋避光溫育顯色，待恰好有半數標準孔有肉眼可見顯色時加入終止液，在酶標儀450 nm波長下測定各孔吸光度，以各標準孔濃度為Y軸、吸光度值為X軸繪制標準曲線圖，擬合出吸光度-濃度方程計算待測血漿樣品中Lp(a)、ox-LDL、D-Dimer濃度水平；另取1 ml血漿以2 ml緩沖液稀釋，加入凝血酶生理鹽水溶液50 μl，迅速混勻后靜置2 h待血凝塊析出，分離后以生理鹽水重復沖洗3次，并用濾紙片吸干其表面水分，以尿素-氫氧化鈉溶液將其溶解，采用紫外可見分光光度計比濁法，通過稀釋因子、消光系數校正計算血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3 評估及分組標準①入院時采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經功能缺損程度[4]，分別從意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言、構音障礙、識讀檢查、忽視共11個方面進行評價，分數越高表示神經功能越差；將5～15分者納入中度缺損組(n=42)，>15分者納入重度缺損組(n=52)。②預后評估安排在起病后30 d，通過改良Rankin量表(mRS)進行評估[5]，0分為完全無神經功能缺失癥狀；1分為存在神經功能缺失癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有日常職責與活動；2分為輕度殘障，不能完成患病前所有活動，但無需幫助能生活自理；3分為中度殘障，無法實現生活自理，但能獨立行走；4分為重度殘障，不能獨立行走，生活無法脫離他人幫助與看顧，但可在一天內獨處足夠長的時間；5分為嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，需進行持續性照護，白天與夜間均需他人看顧；6分為死亡；將0～3分者納入預后良好組(n=50)，4～6分者納入預后不良組(n=44)。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；相關性分析采用Pearson相關系數模型；將預后良好組賦值0，預后不良組賦值1，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估預測效能，讀取包括AUC、敏感性、特異性、Youden指數、Cut-off值等在內的參數。P< 0.05為差異有有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿脂代謝指標比較中度缺損組血漿Lp(a)、ox-LDL水平低于重度缺損組，預后良好組血漿Lp(a)、ox-LDL水平低于預后不良組(P< 0.05)，見表1。

表1 血漿脂代謝指標比較

2.2 血漿凝血功能指標比較中度缺損組血漿FIB、D-Dimer水平低于重度缺損組，預后良好組血漿FIB、D-Dimer水平低于預后不良組(P< 0.05)，見表2。

表2 血漿凝血功能指標比較

2.3 相關性分析血漿Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer水平與NIHSS、mRS評分呈顯著正相關(P< 0.05)，見表3。

表3 血漿脂代謝、凝血功能指標與神經功能缺損程度、預后的相關性分析

2.4 預測價值評估血漿Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer預測預后的ROC曲線AUC分別為0.735(95%CI：0.633～0.837)、0.720(95%CI：0.615～0.826)、0.690(95%CI：0.582～0.798)、0.680(95%CI：0.565～0.795)，Cut-off值分別為335.50 mg/L、645.54 ng/ml、4.51 g/L、378.58 ng/ml，見表4,圖1。

表4 血漿脂代謝、凝血功能指標預測預后的ROC曲線參數

圖1 血漿脂代謝、凝血功能指標預測預后的ROC曲線

3 討論

Lp(a)是由脂質與蛋白質兩部分構成，中性脂質成分位于其結構中心，具有一定疏水性，其外包繞有載脂蛋白A、B。據相關文獻報道[6]，Lp(a)在肝臟合成后釋放入血，分子量4.6～5.6 MDa，極易被纖維母細胞、巨噬細胞所捕獲，積聚形成泡沫細胞，參與動脈粥樣硬化形成；且由于能與葡萄糖胺、蛋白聚糖、6-硫酸軟骨素等血管內膜基質構成物質非特異性結合，因而Lp(a)對血管壁具有較高親和性，可刺激血管平滑肌細胞增生，進一步促進動脈硬化斑塊成熟；加之其表面載脂蛋白A與纖維蛋白溶解酶原(Plg)存在較高氨基酸序列相似性，可對后者結合纖維蛋白的過程建立競爭關系，但結合所產生復合體并無纖溶活性，將對凝血-纖溶平衡產生干擾，凝血趨勢有所增加。本研究中，血漿Lp(a)水平與NIHSS、mRS評分均表現出明顯正相關性，且其水平≥355.50 mg/L時可提示不良預后，這表明Lp(a)水平增高可促進大面積腦梗死患者神經功能缺損，增加治療難度，故預后效果較差。本研究還發現，NISS、mRS評分均隨血漿ox-LDL水平增加而提高，且血漿ox-LDL濃度≥645.54 ng/ml可作為不良預后的危險信號，提示臨床可通過早期測定Lp(a)、ox-LDL水平明確大面積腦梗死患者脂代謝異常狀態，針對不良預后作出預警并盡早提出相應的干預方案，防范病情進一步惡化。研究提出，由于腦梗死急性期腦組織缺血缺氧狀態下，炎癥細胞浸潤產生大量自由基對脂質成分產生過氧化作用，盡管LDL被氧化趨勢不如Lp(a)，但ox-LDL對動脈內皮細胞與平滑肌細胞的毒性作用更大[7]，可加重血管壁受損，有較大機會引發出血，不利于患者病情轉歸。

FIB作為凝血-纖溶系統核心蛋白質之一，對頸動脈粥樣硬化有直接促進作用[8]。研究表明[9]，FIB一方面能吸附于紅細胞表面，降低其ζ電位，紅細胞相互作用力增強而更容易聚集，血液粘滯性增加；另一方面將介導血小板活化過程，與其膜蛋白Ⅱb、Ⅲa結合，加速血小板活化與交聯作用，進而促進血栓形成。本研究顯示，血漿FIB水平與NIHSS、mRS評分均呈顯著正相關性，且以4.51 g/L作為Cut-off值可推斷良好與不良預后，這說明血漿FIB水平能明確反應大面積腦梗死患者起病時血液流變學狀態，其水平越高說明血液黏稠度越大，血栓形成條件越容易具備，受累血管支配血供范圍越廣，因而造成神經功能缺損程度越大，預后越加不可控制。有學者在研究中指出，FIB不僅能沉積與血管壁，增加血管內皮細胞通透性，增加內皮下Lp(a)、LDL募集與氧化修飾作用，還將導致內皮細胞移行變化、排列紊亂，進一步加劇血管平滑肌細胞增殖與內膜增厚作用，斑塊纖維帽厚度降低，導致斑塊更易于破裂，是缺血性腦血管病不良預后的危險因子。

隨著血管內形成血栓，交聯狀態不可溶性纖維蛋白可在纖溶系統作用下產生裂解作用，D-Dimer便是其特異性裂解產物之一，由于等電點適中且半衰期較長，在血漿中水平較為穩定，臨床檢測便利性與重復性均較為理想。Kim等[10]認為，大腦組織含有相較于其他部位更豐富的凝血因子，因而更易于引發凝血功能障礙，一旦腦梗死發生，將釋放大量細胞因子，激活外源性凝血系統，促進凝血酶表達，導致機體病理性表現出高凝血低纖溶的紊亂狀態，從而引起代償性纖溶亢進，D-Dimer水平隨之升高。本研究也從結果中獲悉，NIHSS、mRS評分隨著血漿D-Dimer水平增加而提高，且其水平≥378.58 ng/ml時可高風險提示為不良預后，因此臨床診療流程中，尤其靜脈溶栓治療均需注意觀測血漿D-Dimer水平波動情況，及早把握患者可能出現的不良預后情形，通過科學有效的干預措施對其進行規避。

綜上所述，大面積腦梗死患者血漿脂代謝指標、凝血功能指標均與其入院時NIHSS評分及起病后30 d時mRS評分存在密切聯系，早期檢測可為臨床醫師診治提供可靠參考，并通過及時評估盡早采取相關措施對不良預后進行防范。