早期強化免疫抑制治療在狼瘡性腎炎中的應用

張佳林　陳少英

【摘 要】目的：比較強化免疫抑制治療和單一免疫抑制治療對狼瘡性腎炎患者誘導緩解的作用。方法：回顧性分析系統性紅斑狼瘡并狼瘡性腎炎患者200例，分為強化組110例和常規組90例。2組在誘導緩解期都應用足量激素及免疫抑制劑治療，常規組免疫抑制劑僅為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），強化組免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），并短期聯用雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次），治療1個月，之后繼續嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導。比較2組誘導緩解的效果、達到緩解的時間。結果：常規組緩解率為75.56%，達到緩解時間（4.83±0.31）個月;強化組緩解率為96.36%，達到緩解時間（2.15±0.32）個月。2組緩解率、達到緩解時間比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。結論：早期強化免疫抑制治療較單一免疫抑制治療對狼瘡性腎炎患者能更好地誘導緩解，且誘導緩解時間更短。

【關鍵詞】 系統性紅斑狼瘡;狼瘡性腎炎;免疫抑制;嗎替麥考酚酯;雷公藤多苷;強化

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統受累的自身免疫性疾病，患者體內出現多種自身抗體。腎臟是SLE最常累及的器官，腎臟累及可出現狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎的治療分為誘導緩解期和維持緩解期兩個階段[2]，免疫抑制劑在這兩個階段中發揮很重要的作用。免疫抑制劑應用的強度及時機很少有報道，既往已有報道雷公藤多苷在狼瘡性腎炎中的治療作用[3]。本文就傳統的免疫抑制誘導方案聯合短期雷公藤多苷強化免疫抑制治療狼瘡性腎炎誘導緩解期的作用進行研究，現總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2011年5月至2015年

4月福建醫科大學附屬漳州市醫院初始診斷為SLE并狼瘡性腎炎患者200例，分為強化組110例和常規組90例。強化組男16例，女94例;年齡15～63歲，平均（36.72±5.23）歲;病程0.4～4.3年，平均（1.26±0.32）年。常規組男15例，女75例;年齡16～68歲，平均（36.35±6.12）歲;病程0.2～5年，平均（1.33±0.41）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 按照2009年SLE國際協作組（SLICC）制定的SLE分類標準[4]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②合并狼瘡性腎炎;③24 h尿蛋白 > 1.5 g;④血肌酐正常且無血尿、管型尿。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者在開始時均接受足量醋酸潑尼松（1 mg·kg-1）治療，并逐漸減量。常規組免疫抑制劑在誘導緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）治療半年。強化組免疫抑制劑在誘導緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）聯合雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次）治療1個月，后繼續嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導治療，總誘導緩解期為6個月。

2.2 觀察指標 2組在誘導緩解期后比較24 h尿蛋白定量，24 h尿蛋白定量 < 0.5 g為狼瘡性腎炎臨床緩解，比較2組臨床緩解率。

2.3 統計學方法 采用SPSS 10.0軟件進行統計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

常規組緩解率為75.56%，達到緩解時間（4.86±0.34）個月，誘導緩解期2例發生感染，無一例發生性腺抑制。強化組緩解率為96.36%，達到緩解時間（2.14±0.33）個月，誘導緩解期

2例發生感染，無一例發生性腺抑制。2組緩解率、達到緩解時間比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。2組緩解率比較見表1。

4 討 論

本研究旨在比較早期強化免疫抑制治療和常規免疫抑制治療在狼瘡性腎炎誘導緩解中的作用。在狼瘡性腎炎誘導緩解期治療中，最先由美國國立衛生研究院（NIH）提出激素聯合每月1次大劑量（1.0 g）環磷酰胺的療法[5]，而歐洲的一項研究顯示，激素聯合2周1次低劑量環磷酰胺（0.5 g）同樣有效，且環磷酰胺的不良反應減少[6]?？紤]到環磷酰胺的不良反應，尤其是性腺不良反應，借鑒腎移植經驗，人們逐漸應用嗎替麥考酚酯聯合足量激素治療狼瘡性腎炎，誘導緩解期能達到較好的效果，不良反應減少[7-11]。由于應用單一免疫抑制劑誘導治療，部分患者在誘導緩解期不能達到緩解，近年來逐漸有研究提出狼瘡性腎炎多靶點療

法[12-15]，以期達到更高的緩解及更低的復發率。但多靶點療法提出在誘導緩解全程聯合應用不同作用機制的免疫抑制劑，半年長時間聯合應用免疫抑制劑容易導致正常免疫功能下降，出現感染及藥物不良反應的增加。為了減少藥物的不良反應及并發癥發生，激素聯合2種免疫抑制劑短期（1個月）應用于狼瘡性腎炎誘導緩解期早期治療，然后降階梯為單一免疫抑制劑完成整個誘導緩解期的治療，這方面很少有研究報道。本研究證實，較常規單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）治療，在誘導緩解期早期聯用2種免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、雷公藤多苷），后降階梯為單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）誘導治療，能達到更高的緩解率，而且達到緩解的時間更短。在誘導緩解早期聯合應用免疫抑制劑能更好更快地控制自身免疫反應，從而更快控制病情活動，后降階梯為單一免疫抑制劑能繼續控制免疫反應，又不至于過度抑制正常免疫功能，達到很好的平衡作用，從而控制病情又不至于增加不良反應。在臨床觀察中，這種狼瘡性腎炎誘導緩解的方法還能減少維持緩解期復發的概率。

2003年國際腎臟病學會和腎臟病理學會將狼瘡性腎炎分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型[16]，但受患者依從性、醫生顧忌醫療風險及大部分患者就診門診而非住院等因素影響，臨床上行腎臟穿刺術的狼瘡性腎炎患者較少。蛋白尿 > 1.5 g屬于大量蛋白尿，患者往往病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型，屬于重型狼瘡性腎炎。本研究顯示了重型狼瘡性腎炎誘導緩解期強化免疫抑制治療在臨床緩解率及緩解時間上的優勢。因為SLE患者多為育齡期女性，在誘導緩解期盡量應用對性腺影響小的藥物。雷公藤多苷作為雷公藤的主要成分，能發揮較強的抗炎及免疫抑制作用，起效快，但長時間（3個月以上）應用會引起閉經，而短期（1～3個月）應用并不會引起性腺功能紊亂。本研究也證實了在狼瘡性腎炎治療中，傳統免疫抑制聯合短期（1個月）雷公藤多苷既能更好更快地控制病情又不增加不良反應，顯示了很好的安全性及效果。

總之，狼瘡性腎炎誘導緩解期治療中，早期強化免疫抑制治療能達到較好的臨床療效，因僅在誘導緩解期早期短時間聯用免疫抑制劑治療，較多靶點療法導致的藥物不良反應和感染風險更小，后續研究有待更多樣本量、更多數據及多中心臨床觀察。

5 參考文獻

[1] PATEL M，CLARKE AM，BRUCE IN，et al.The prevalence and incidence of biopsy-proven lupus nephrtitis in the UK：Evidence of an ethnic gradient[J].Arthritis Rheum，2006，54（9）：2963-2969.

[2] 中華醫學會風濕病學分會.系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中國風濕病學雜志，2010，14（5）：342-345.

[3] 曲巍，劉楠，陳瑩，等.雷公藤多苷聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療特發性膜性腎病的療效觀察[J].世界臨床藥物，2016，37（3）：194-198.

[4] PETRI M.Systemic Lupus International Collaborating Clinic（SLICC）：SLICC revision of the ACR classification criteria for SLE[J].Arthritis Rheum，2009，60（Suppl 10）：895.

[5] AUSTIN HA，KLIPPEL JH，BALOW JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs[J].N Engl J Med，1986，314（10）：614-619.

[6] HOUSSIAU FA，VASCONCELOS C，D'CRUZ D，et al.Immunosuppressive therapy in lupus nephritis：the Euro-Lupus Nephritis Trial，a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide[J].Arthritis Rheum，2002，46（8）：2121-2131.

[7] GINZLER EM，WOFSY D，ISENBERG D，et al.Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis：Findings in a multicenter，prospective，randomized，open-label，parallel-group clinical trial[J].Arthritis Rheum，2010，62（1）：211-221.

[8] HOUSSIAU FA，D'CRUZ D，SANGLE S，et al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupusnephritis： results from the MAINTAIN Nephritis Trial[J].Ann Rheum Dis，2010，69（12）：2083-2089.

[9] WALSH M，JAMES M，JAYNE D，et al.Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（5）：968-975.

[10] APPEL GB，CONTRERAS G，DOOLEY M A，et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis[J].J Am Soc Nephrol，2009，20（5）：1103-1112.

[11] SAHAY M，SAIVANI Y，ISMAL K，et al.Mycophenolate versus Cyclophosphamide for Lupus Nephritis[J].Indian J Nephrol，2018，28（1）：35-40.

[12] 肖嫦娟，饒慧，徐湘玉，等.多靶點治療Ⅴ+Ⅳ型狼瘡性腎炎23例臨床分析[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2013，7（14）：6733-6734.

[13] 張永強.狼瘡腎炎的中西藥合理配伍探討[J].風濕病與關節炎，2014，3（4）：52-54.

[14] IKEUCHI H，HIROMURA K，TAKAHASHI S，et al.Efficacy and safety of multi-target therapy using a combination of tacrolimus，mycophenolate mofetil and a steroid in patients with active lupus nephritis[J].Mod Rheumatol，2014，24（4）：618-625.

[15] KASITANON N，BORIPATKOSOL P，LOUTHRENOO W.Response to combination of mycophenolate mofetil，cyclosporin A and corticosteroid treatment in lupus nephritis patients with persistent proteinuria[J].Int J Rheum Dis，2018，21（1）：200-207.

[16] WEENING JJ，D'AGATI VD，SCHWARTZ MM，et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited[J].Kidney Int，2004，15（2）：241-250.

收稿日期：2019-04-07;修回日期：2019-07-14