枸杞-黃精化學成分分析及顆粒制劑工藝的研究

王結鑫　丁艷　王倩　褚海清　趙雨　張立明

【摘 要】 目的：測定枸杞-黃精多糖類、黃酮類化學成分，優化枸杞-黃精顆粒制劑工藝。方法：采用HPLC確定枸杞-黃精多糖類成分與黃酮類成分，多糖類成分色譜柱為安捷倫XDB-C18（4.6mm×250mm，5μm），以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8 ）（A）-乙腈（B）為流動相，等度洗脫，流速為1mL·min-1，檢測波長：250nm，柱溫為30℃;黃銅類成分色譜柱為安捷倫XDB-C18（4.6mm×250mm，5μm），流動相為乙腈∶水∶冰乙酸=5∶94.5∶0.5（A）和乙腈∶水∶冰乙酸=70∶29.5∶0.5（B）;梯度洗脫，流速為1mL·min-1，檢測波長：254nm，柱溫為30℃，確定枸杞-黃精中的抗糖尿病生物活性的成分多糖、黃酮。以顆粒劑性狀、成型率、溶化性、吸濕率為評價指標，對枸杞-黃精組方中填充劑、潤濕劑、抗黏性輔料、抗吸濕性輔料進行考察篩選，確定枸杞-黃精顆粒制劑最優制劑工藝。結果：枸杞-黃精中含有葡萄糖、甘露糖及蘆丁等抗糖尿病的活性成份;顆粒制劑工藝得到枸杞-黃精干膏粉與微晶纖維素的最佳比例為2∶1;確定潤濕劑為3% PVP K30醇溶液（70% ），用量為40%。篩選抗黏性輔料最佳用量為滑石粉1%，硬脂酸鎂0.75%;抗吸濕性輔料最佳用量為甘露醇9%，硫酸鈣6%。經本工藝制成的顆粒制劑，取三批次檢查水分、裝量差異、粒度和溶化性，均符合要求。結論：化學成分中含有抗糖尿病生物活性成分，枸杞-黃精顆粒制劑工藝穩定可行。

【關鍵詞】 枸杞;黃精;化學成分;顆粒劑;制劑工藝

【中圖分類號】R284 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）23-0024-08

Study on Chemical Constituents and Granule Preparation Technology of Lycium barbarum-Huangjing

WANG Jiexin1 DING Yan1 WANG Qian1 ZHANG Liming1，2，3*

1.College of Pharmacy，Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China;2.Ningxia Engineering and Technology Research Center for Modernization of Hui Medicine，Yinchuan 750004，China;3.Key Laboratory of Hui Ethnic Medicine Modernization， Ministry of? Education（Ningxia Medical University），Yinchuan 750004，China

Abstract：Objective The chemical constituents of Lycium barbarum-Huangjing polysaccharide and flavonoids were determined， optimization of granular preparation of Lycium barbarum-Huangjing formation. Methods HPLC was used to determine the components of Lycium barbarum - huangjing polysaccharide and flavonoids，the chromatographic conditions of polysaccharides are as follows： the analysis was carried out on a Agilent XDB - C18column （4.6mm×250mm，5μm） ，with the phosphate buffer （pH 6.8） （A） -acetonitrile （B） was used as the mobile phase for isocratic elution，and the flow rate was 1.0 mL·min-1，and the detectionwavelength was set at 250 nm， the column temperature was set at 30 ℃.The conditions of flavonoids chromatography were as follows：Agilent XDB - C18 column （4.6mm×250mm，5μm），The mobile phase was acetonitrile： water： glacial acetic acid = 5∶94.5∶0.5 （A） and acetonitrile： water： glacial acetic acid = 70∶29.5∶0.5 （B） for gradient elute，and the flow rate was 1.0mL·min-1，and the detectionwavelength was set at 250 nm， the column temperature was set at 30 ℃.To determine the components of polysaccharides and flavones in the anti - diabetic bioactivity of Lycium barbarum – huangjing.Taking granule granulation， particle forming rate， particle dissolution and particle moisture absorption rate as the evaluation index， the filler， wetting agent， anti-viscosity excipient and anti-hygroscopic excipient in Lycium barbarum-Huangjing prescription were investigated and screened to determine the optimal preparation process of Lycium barbarum-Huangjing granule preparation and to check whether it met the requirements of pharmacopoeia.Results Lycium barbarum - HuangJing contains anti-diabetic active ingredients such as glucose， mannose sugar and rutin;Get the best ratio of medlar-yellow essence dry paste powder to microcrystalline cellulose is 2∶1; determine the wetting agent is 3% PVP K30 alcohol solution （70%）， the dosage is 40%. The optimum dosage of anti-viscous excipient was 1% talc powder ，0.75% magnesium stearate ，9% mannitol and 6% calcium sulfate. The granule preparation made by this process， take three batches to check the moisture content， loading quantity difference， particle size and solubility， all meet the requirements. Conclusion The chemical components contain anti-diabetic bioactive components， the preparation technology of Lycium barbarum-Huangjing granules is stable and feasible.

Keywords：Lycium Barbarum;Huangjing;Chemical Composition;Granules;Preparation Technology

枸杞-黃精組方在古方中又稱二精方、二精丸，來源于《奇效良方卷之二十一·諸虛門》中，具有補精氣作用。枸杞具有滋補肝腎、益精明目的功效，黃精具有補精益氣等作用，方中枸杞多糖、總黃酮，黃精多糖、總黃酮均具有抗氧化、調節糖代謝活性，對糖尿病具有一定的預防和治療作用。本課題組前期研究表明枸杞-黃精配伍使用具有很好的降糖作用，且以枸杞-黃精1∶1比例配伍降糖效果最佳[1]，故本實驗擬通過以HPLC方法分析枸杞-黃精中多糖、黃酮類成分，確定枸杞-黃精中抗糖尿病生物活性的成分。以顆粒劑性狀、成型率、溶化性、吸濕率為考察指標，對枸杞-黃精顆粒的制劑工藝進行多指標綜合優化，為二精方進一步開發利用提供研究基礎。

1.儀器與材料

1.1 實驗儀器 高效液相色譜儀 （Agilent 1260）;分析天平（梅特勒-托利多）;DHG-9075A型電熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）;循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）;電子計重秤（廈門佰倫斯電子科技有限公司）;RE-2000A旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）;粉碎機（屹立工貿有限公司）;玻璃干燥器;HH-4水浴鍋（上海力辰邦西科技有限公司）。

1.2 實驗材料 枸杞（批號：070101，產地：寧夏，購自寧夏明德飲片廠）;黃精（批號：070101，產地：四川，石家莊市柏林藥材加工廠）;標準品：D-葡萄糖（中國食品藥品檢定研究院，批號：110833-201506）;D-甘露糖（中國食品藥品檢定研究院，批號：140651-201504）;蘆?。ㄖ袊称匪幤窓z定研究院，批號：100080-200707）;聚乙烯比咯烷酮K30（MYM生物科技有限公司）;微晶纖維素（北京鳳禮精求醫藥股份有限股份有限公司，批號：K792）;硬脂酸鎂（上海麥克林生物有限公司，批號：M813581）;滑石粉（北京鳳禮精求醫藥股份有限股份有限公司，批號：20180326）;甘露醇（上海廣諾化學科技有限公司，批號：20180810）。

1.3 實驗試劑 乙醇（分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司，批號：20130128）;三氯甲烷（分析純，天津市大茂化學試劑廠，批號：20160709）;正丁醇（分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司，批號：201340506）;甲醇（分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司，批號：20151120）;乙腈（色譜純，美國 Fisher 公司）;甲醇（色譜純，美國 Fisher 公司）;三氟乙酸（分析純，上海中秦化學試劑有限公司，批號：20170915）;1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（分析純，天津市光復精細化工研究所，批號：20100729）;娃哈哈水。

2 實驗方法

2.1 化學成分分析

2.1.1 HPLC色譜條件 多糖類成分的色譜條件[2-5]：安捷倫XDB-C18（4.6mm×250mm，5μm）色譜柱，磷酸鹽緩沖液（pH 6.8 ）（A）：乙腈（B）=84：16等度洗脫;流速為1mL·min-1，檢測波長：250nm，柱溫為30℃，進樣量為10?? μL。

黃酮類成分的色譜條件[6-9]：安捷倫XDB-C18（4.6mm×250mm，5μm）色譜柱，流動相為乙腈∶水∶冰乙酸=5∶94.5∶0.5（A）和乙腈∶水∶冰乙酸=70∶29.5∶0.5（B）;梯度洗脫條件：0～14min：100%～86%（A）;14～22min：86%～84%（A）;22～40min：84%～70%（A）;40～60min：70%～100%（A）;流速為1mL·min-1，檢測波長：254nm，柱溫為30℃，進樣量為10μL。

2.1.2 供試品溶液制備 將枸杞與黃精分別按照1∶1的比例混合，加入75%的乙醇，70℃回流提取1.5h，過濾，回流提取2次，合并濾液，即得醇提取液[10]。將醇提液濃縮并醇沉（使醇含量達到80%左右），靜置過夜，過濾，沉淀用80%乙醇潤洗多次，干燥后得到粗多糖，將粗多糖加水溶解，加入氯仿-正丁醇（4∶1）混合溶液脫蛋白，劇烈振蕩后3000r/min 離心10min，得上清液，在上清液中加入無水乙醇（使醇含量達80%左右），靜置過夜后過濾，所得沉淀依次用 95%乙醇、無水乙醇、丙酮、乙醚洗滌，烘干得精制多糖[11]。取藥物多糖10mg，精密稱定置試管中，加三氟乙酸2mL，使溶解密封，于100℃ 烘箱中水解8h，吹干，殘渣加甲醇1mL，使溶解，吹干，重復3次，加水 2mL使溶解，即得藥物多糖水解液。在水解液中加 1.2mL的1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（PMP） 甲醇溶液，1mL 0.3mol·L-1的氫氧化鈉溶液，混勻，置70℃ 水浴加熱 30min，取出，冷卻至室溫，加0.3mol·L-1鹽酸溶液調節pH至中性，混勻，用等體積三氯甲烷萃取3次，取水層，針筒式微孔濾膜過濾，濾液作為多糖的供試品溶液[3-5]。

將枸杞與黃精提取，石油醚脫脂，殘渣加入80%乙醇，60℃超聲兩次，每次30min，濾過，合并濾液，減壓濃縮，濃縮液經HPD-600型大孔樹脂，蒸餾水除去水溶性雜質后，50%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，針筒式微孔濾膜過濾，濾液作為黃酮的供試品溶液[12-13]。

2.1.3 標準品溶液制備 精密稱取葡萄糖、甘露糖分別置于試管中，分別加入5mL 0.3mol·L-1的NaOH溶液，振蕩溶解，取溶解后的溶液100μL，加入0.5mol·L-1的PMP甲醇溶液50μL，70℃水浴中反應30min后冷卻至室溫，加0.3mol·L-1的鹽酸100μL中和，混勻，用等體積三氯甲烷萃取3次，取水層，針筒式微孔濾膜過濾，濾液作為多糖類成分對照品溶液。

精密稱取蘆丁，置于10 mL容量瓶中，加乙醇溶解并定容至10mL。色譜分析時，對照品溶液過針筒式微孔濾膜，續濾液即為黃酮類成分對照品溶液。

2.2 干膏粉的制備[14] 將枸杞-黃精（1∶1）藥材進行粉碎，過20目篩。將藥粉回流提取3次，每次1h，料液比均為1∶10，過濾，合并3次濾液，濾液減壓濃縮至一定濃度，加入4%微晶纖維素（MCC）混勻，置于烘箱中烘干后進行粉碎，過5號篩，得干膏粉。

2.3 制劑工藝參數考察 采用濕法制粒法。在濕法制粒中，填充劑和黏合劑對顆粒質量有較大影響，故以制粒情況（捏之成團，觸之即散）、成型率、吸濕率、溶化性為參考指標，選擇輔料，對制粒工藝進行考察。

2.3.1 填充劑 將微晶纖維素作為填充劑，以制粒情況、成型率、吸濕率和溶化性為指標篩選干膏粉與微晶纖維素最佳比例。

2.3.2 潤濕劑的選擇 本實驗分別以純化水、乙醇水溶液（70%）、3% PVP K30 醇溶液（70% ） 為潤濕劑制粒，以制粒情況和顆粒成型率為指標篩選潤濕劑。

2.3.3 潤濕劑中乙醇濃度的考察 本實驗按干膏粉和輔料的量加入40%的不同濃度乙醇（60%、70%、80%）配置的3%PVP K30 醇溶液，揉捏后快速過篩制粒，將濕顆粒于60℃干燥后整粒。以制粒情況、顆粒成型率為評價指標。

2.3.4 潤濕劑用量的考察 按藥粉與微晶纖維素2∶1稱取3份混合藥粉，按總量10%、20%、30%的量添加潤濕劑，揉捏后快速過篩制粒，所得濕顆粒于60℃烘干后整粒。以制粒情況、顆粒成型率為評價指標。

2.4 顆粒處方優化 根據上述實驗制粒情況，發現在制粒過程中，軟材略黏篩，影響顆粒的成型率;枸杞與黃精中含有大量多糖類成分，且多糖類成分易吸濕。因此，對顆粒方進行優化，添加抗黏性與抗吸濕性輔料，從而提高顆粒成型率，改善顆粒穩定性。

2.4.1 抗黏性輔料篩選[15] 顆粒的黏性較強，故需加入抗黏性輔料以改善其黏性，從而提高顆粒質量。在處方工藝初步篩選的基礎上，固定微晶纖維素用量，選擇滑石粉、硬脂酸鎂為抗黏性輔料，設計正交實驗表;以成型率、吸濕率、溶化性為指標，篩選抗黏性輔料。

取適量干膏粉，按照表1的設計方案，將原料與輔料混合均勻制備顆粒，分別測定顆粒成型率、吸濕率、溶化性，計算綜合評分。

綜合評分=（最小吸濕率值/吸濕率值） ×50 + （成型率值/最大成型率值） ×50。

2.4.2 抗吸濕性輔料的篩選[16-17] 顆粒的吸濕性較強，故需加入抗吸濕性輔料以改善其吸濕性，從而提高顆粒質量。在處方工藝初步篩選的基礎上，固定微晶纖維素用量，選擇甘露醇、硫酸鈣為抗吸濕性輔料，以成型率、吸濕率、溶化性為指標，設計正交實驗，具體見表2，篩選抗吸濕性輔料。

取適量干膏粉，按照下方表2的設計方案，將原料與輔料混合均勻制備顆粒，分別測定顆粒成型率、吸濕率、溶化性，計算綜合評分。

綜合評分=（最小吸濕率值/吸濕率值） ×50 + （成型率值/最大成型率值） ×50。

2.5 檢查 照《中國藥典（2015版，第四部）》中有關顆粒劑質量評價規定，對所得枸杞-黃精顆粒進行水分、粒度、裝量差異、溶化性進行檢查[18]。

3 實驗結果

3.1 化學成分分析

3.1.1 枸杞-黃精中多糖類化學成分分析 根據“2.1.2”項下“供試品溶液制備”制備枸杞-黃精的多糖類成分供試品溶液，進行HPLC檢測，以“2.1.3”項下“標準品溶液制備”葡萄糖、甘露糖的標準品溶液，進行HPLC檢測，按照“2.1.1”項下的色譜條件進行HPLC檢測。認為供試品溶液中具有相同保留時間的色譜峰為共有峰。精密吸取供試品溶液10μL，注入HPLC色譜儀，記錄HPLC色譜圖，生成枸杞-黃精多糖、葡萄糖、甘露糖圖譜，S1-S3分別代表枸杞-黃精（1∶1）多糖、葡萄糖、甘露糖。比較供試品多糖類成分與標準品蒲萄萄、甘露糖圖譜，發現多糖類成分中含有葡萄糖、甘露糖。如圖1所示。

3.1.2 中黃酮類化學成分分析 根據“2.1.2”項下“供試品溶液制備”制備枸杞-黃精的黃酮類成分供試品溶液，進行HPLC檢測，以“2.1.3”項下“標準品溶液制備”蘆丁的標準品溶液，進行HPLC檢測，按照“2.1.1”項下的色譜條件進行HPLC檢測。認為供試品溶液中具有相同保留時間的色譜峰為共有峰。精密吸取供試品溶液10μL，注入HPLC色譜儀，記錄HPLC色譜圖，生成枸杞-黃精黃酮類成分、標準品蘆丁圖譜。比較供試品黃酮類成分及標準品蘆丁譜圖，可以確定供試品黃酮中含有蘆丁。如圖2所示。

3.2 方法學考察

3.2.1 線性關系考察 以“2.1.3項下”的“標準品溶液制備”方法制備的標準品溶液，精密吸取標準品溶液，用溶解試劑稀釋并在容量瓶中定容。葡萄糖標準品的濃度分別為0.17mg/mL、0.84mg/mL、1.67mg/mL、2.51mg/mL、3.34mg/mL、4.18mg/mL;甘露糖標準品的濃度分別為0.19mg/mL、0.95mg/mL、1.90mg/mL、2.85mg/mL、3.80mg/mL、4.75mg/mL;蘆丁標準品的濃度為0.16mg/mL、0.32mg/mL、1.60mg/mL、3.20mg/mL、4.80mg/mL、6.40mg/mL、8.00mg/mL。將各個濃度的標準品溶液分別進樣。上述各溶液在選定的色譜條件下經HPLC測定后，繪制標準曲線。線性回歸方程、R2及線性范圍見表3，結果顯示標準曲線線性相關系數在0.9996～1.0000 ，表明方法線性關系良好。

3.2.2 精密度實驗 取枸杞-黃精多糖類成分、黃酮類成分供試品溶液分別連續進樣6次，記錄HPLC色譜圖，結果見表4。葡萄糖、甘露糖、蘆丁對應的色譜峰峰面積（A）的RSD在2.01%～2.72%，保留時間（T）RSD在0.48%～3.36%，符合特征圖譜要求，表明儀器精密度良好。

3.2.3 穩定性實驗 取枸杞-黃精多糖類成分樣品、黃酮類成分供試品溶液，于0、3、6、9、12、24h分別進樣，記錄HPLC色譜圖，結果見表4。葡萄糖、甘露糖、蘆丁對應的色譜峰峰面積（A）的RSD在1.07%～2.95%，保留時間（T）RSD在0.04%～2.96%，符合特征圖譜要求，表明供試品溶液在24h內穩定。

3.2.4 重復性實驗 取枸杞-黃精多糖類成分樣品、黃酮類成分樣品，分別平行制備多糖類成分供試品、黃酮類成分供試品溶液6份，分別進樣，記錄HPLC色譜圖，結果見表4。葡萄糖、甘露糖、蘆丁對應的色譜峰峰面積（A）的RSD在0.01%～3.06%，保留時間（T）RSD在0.0004%～0.98%，符合特征圖譜要求，表明方法的重復性良好。

3.2.5 加樣回收率實驗 精密吸取已測定的供試品溶液1.0mL，置于進樣瓶中，精密吸取“2.1.1”項下標準品溶液1.0mL，搖勻，平行制備6份，根據加入標準品的量與測得量計算加樣回收率，結果見表4。加樣回收率為93.07%～105.11%，RSD為0.009%～0.68%，說明該方法的準確度良好。

3.3 干膏粉與填充劑比例篩選結果 由表5可知，干膏粉與MCC比例為2∶1時成型率最高，故選取干膏粉與微晶纖維素最佳比例為2∶1。

3.4 潤濕劑篩選結果 由表6可知，干膏粉與MCC比例為2∶1時，潤濕劑為3% PVP K30 醇溶液（70%） 成型率最高，故以3% PVP K30 醇溶液（70%）為潤濕劑。

3.5 潤濕劑中乙醇濃度篩選結果 由表7可知，干膏粉與MCC比例為2∶1時，潤濕劑中乙醇濃度為70% 時成型率最高，故以3% PVP K30 醇溶液（70%）為潤濕劑。

3.6 潤濕劑用量篩選結果 由表8可知，當干膏粉與MCC比例為2∶[KG-*3/5]1時，潤濕劑為3% PVP K30 醇溶液（70%），用量為40% 時成型率最高，故以3% PVP K30 醇溶液（70%），用量為40% 為顆粒潤濕劑。

3.7 抗黏性輔料正交實驗結果 由表9、表10可知，各因素影響程度依次為 C > B > A，最優工藝為A1B3C2 ，即在原處方（干膏粉與微晶纖維素比例2∶1）基礎上，滑石粉用量1%，硬脂酸鎂用量0.75%，潤濕劑乙醇濃度為70%。

3.8 抗吸濕性輔料篩選結果 由表11、表12可知，各因素影響程度依次為 C > B > A，最優工藝為A3B2C2 ，即在原處方（干膏粉與微晶纖維素比例2∶1，滑石粉用量1%，硬脂酸鎂用量0.75%）基礎上，甘露醇用量9%，硫酸鈣用量6%，潤濕劑乙醇濃度為70%。

3.9 檢查項下結果 由表13可知，水分小于8%，裝量差異在±5%內，粒度和溶化性均符合規定。

4 結論與討論

枸杞是寧夏道地藥材，最早將其作為藥用部位記錄在《名醫別錄》[19]，其功效是滋補肝腎、益精明目。枸杞中具有多種成分如枸杞多糖、枸杞色素、黃酮類化合物、生物堿等，其中大量研究表明枸杞多糖利用價值相對較高[20]。黃精是運用歷史悠久的藥食同源藥物[21]，其具有補氣養陰，健脾潤肺的功效。本課題組在前期研究中發現，枸杞-黃精多糖提取物對Ⅱ型糖尿病具有降糖作用[1]，因此在此次研究中測定了枸杞-黃精中多糖、黃酮類的成分，通過與標準品對比發現，活性成分有葡萄糖、甘露糖以及蘆丁。但通過比較標準品與供試品溶液HPLC峰發現，仍有較多峰未確定其成分，后期還需繼續對其成分進行深入分析。枸杞-黃精顆粒的制備工藝采用正交設計等方法，對濕法制粒工藝進行考察和優化，篩選出適合枸杞-黃精組方顆粒的制粒工藝，為制劑質量評價及有效期的確定提供可靠的依據。

中藥顆粒制劑主要是在湯劑和糖漿劑的基礎上發展的中藥劑型，相對于傳統湯劑來說，具有方便服用、便于攜帶、易于調配、劑量準確等優點;而相對于片劑來說，顆粒劑的溶解時間短、藥物溶出迅速、患者吸收快、患者生物利用度高等優點。本研究采用濕法制粒，該方法在國內應用較早，是一種傳統的制粒方法。筆者在大量文獻的基礎上對枸杞-黃精顆粒的最優成型工藝進行探索，得出其最佳制備工藝為：干膏粉與微晶纖維素比例為2∶1，滑石粉用量1%，硬脂酸鎂用量0.75%，甘露醇用量9%，硫酸鈣用量6%，潤濕劑為3% PVP K30醇溶液（70%），用量為40%。通過對顆粒劑的有關檢查，均符合規定，證明該制備工藝穩定可行。

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（收稿日期：2020-07-20 編輯：程鵬飛）

基金項目：國家自然基金項目，項目編號：81760839;國家級大創項目，項目編號：201810752004。

作者簡介：王結鑫（1995-），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為天然藥物與中藥活性物質研究及開發利用。E-mail：wangjiexin69@163.com

通信作者：張立明（1971-），漢族，碩士，教授，碩士生導師，研究方向為天然藥物的研究。E-mail： nyzlm@163.com