藏藥“佐太”的研究進展

周自強　孫芳云

【摘 要】 佐太的最主要原料是汞，經過洗、滌、煮等多道復雜炮制工藝后，再加以多種重金屬，煅炭存性而成。佐太是制作多種珍寶類藏成藥的重要原材料，也是藏藥中諸多重金屬元素的主要的存在形式。對佐太的深入研究為開發治療心腦血管疾病、消化系統疾病和腫瘤等的新藥研發提供新思路。文章根據近年來佐太研究的相關文獻，從藥物成分、藥效學、藥代動力學、毒理學及臨床進展進行分析與總結。

【關鍵詞】 藏藥;佐太;重金屬;藥效學;毒理學

【中圖分類號】R29 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）23-0055-05

Research Progress of Tibetan Medicine “Zuo Tai”

ZHOU Ziqiang SUN Fangyun*

Engineering research center of Tibetan medicine testing technology of ministry of education，xianyang 712082，China

Abstract：The key raw material of Zuotai is mercury， which is made by forging a variety of heavy metals after washing， cleaning， cooking and other complex processing processes. Zuotai is not only an important raw material for making a variety of precious Tibetan medicines， but also the main form of many heavy metal elements in Tibetan medicines. Recent studies have reported Zuotai from the perspectives of pharmaceutical ingredients， pharmacodynamics， pharmacokinetics， toxicology and clinical effects. Therefore， in-depth research on Zuotai will provide novel ideas for the development of new medicines for the administration？of cardiovascular and cerebrovascular diseases， digestive diseases and tumors.

Keywords：Tibetan Medicine; Zuotai; Heavy Metal;Pharmacodynamics;Toxicology

佐太，藏名為“仁青歐曲佐珠欽木”[1]，又稱“佐臺”“佐塔”“甘露精王”等，在藏藥中應用廣泛且歷史悠久，為珍寶類藏成藥“仁青常覺”“七十味珍珠丸”“大月晶丸”等藥的核心配伍成分[2]。佐太在藏藥組份中常起提升治療效果、降低毒副作用的功能。由于佐太中含有諸多有毒重金屬物質，以至于很多藏藥在臨床的推廣和應用上受到限制。為了更好地繼承與發展這一傳統藏藥，現將其藥物成分、藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學研究和臨床研究進展進行總結歸納，為基于佐太的藥物研發提供參考依據。

1 佐太成分分析

1.1 化學元素分析 劉曉娜等[3]運用LIBS技術對佐太進行了定性元素分析，并得到它的光譜圖。分析結果表明，佐太主要由14種元素組成，分別是汞（Hg）、鐵（Fe）、鉀（K）、鈣（Ca）、鈉（Na）、以及含量較少的鉛（Pb）、銀（Ag）、金（Au）等，同時還在佐太中發現了硫（S）元素的存在（如表1）。李岑等[4]發現，佐太中主要存在的元素為汞（Hg）和硫（S），此外還有氧（O）、鐵（Fe）、鋁（Al）、銅（Cu）、鉀（K）、銀（Ag）、鈣（Ca）、鎂（Mg）等元素。

1.2 微觀結構分析 李岑等[4]采用多種實驗方法對佐太進行微觀結構分析發現，在佐太中以正2價形式存在的汞元素，其配位原子為硫，配位數是4。佐太的結晶度在59%左右，且存在空間群為F-43 m216的立方晶系β- HgS、空間群為Fddd70的斜方晶系單質硫S8，空間群為P63/ mmc194的六方晶系碳C、空間群為P63/ mmc194的六方晶系鐵Fe1.05 S0.95、空間群為P63/mmc194的六方晶系銅Cu6S6、空間群為F-43 m216的立方晶系Cu1.8 S等。此外，佐太中微粒多在100～600nm，部分低于100nm，它們可形成1～20μm松散不規則型的顆粒。佐太中不規則型物質占總體的41%左右，因此佐太應為古代微納米藥物，此微觀結構的分析對佐太的認識與發展具有重要的意義。

1.3 有機物成分分析 文獻中對于佐太有機物成分的報道比較少見，有研究用石油醚和乙醇各對佐太做有機成分提取，液相檢測后發現石油醚可提出極少量的非極性化合物，而醇提物中化合物則相對較多，對于佐太中的有機物的發現還需要更多的實驗來論證[5]。

2 藥效學研究

2.1 佐太的解熱鎮痛作用 蔣婀娜等[6]研究表明佐太可以降低接種傷寒疫苗后產生發熱現象的新西蘭兔體溫;可以使小鼠的驚厥潛伏期及死亡潛伏期顯著延長;對于二甲苯所導致小鼠外耳腫脹，佐太可使其癥狀有效減輕;可顯著提高小鼠的廓清指數以及吞噬指數。說明佐太具有解熱、抗驚厥、抗炎和增強機體免疫力等作用。

2.2 佐太對細胞氧化應激的作用 He等[7]細胞體外實驗發現，缺氧使細胞處于氧化應激狀態時，外源性5-羥色胺可加重氧化應激，在使用佐太后可以減輕細胞氧化應激現象。此外，體內實驗顯示，在斑馬魚體內使用佐太可降低缺氧誘導的活性氧（ROS），并可治愈行為異常。因此，生物缺氧誘導氧化應激5-羥色胺水平被發現異常升高，表明5-羥色胺能調節氧化應激，在進行佐太給藥后，5-羥色胺含量降低，行為異常得到緩解。研究說明： 佐太可能基于5-羥色胺的代謝來調節和緩解氧化應激現象（如圖1）。盡管目前佐太的劑量對細胞系沒有顯示出毒性，但它們的劑量依賴性仍有待評估。

2.3 佐太的中樞抑制作用 曾勇等[8]研究發現佐太具有降低正常小鼠自發活動量的趨勢、對鎮靜催眠藥物所致小鼠的睡眠潛伏期有縮短趨勢，對其所致睡眠時間具有延長的趨勢、可以增加士的寧所致驚厥誘導時間且減低驚厥率。說明佐太有一定的中樞抑制作用。

文獻報道佐太可影響鐘基因的表達，使神經元PAS域蛋白2（Npas2）、腦肌肉Arnt- like蛋白1（Bmal1）在10： 00時的振幅降低。在時鐘驅動的靶基因中，佐太增加了PAR- bZip家族成員d- box結合蛋白（Dbp）的振蕩幅度，降低了核因子白細胞介素3（Nfil3）[9]，結果有助于對佐太的部分藥理和毒理作用機制作出解釋。

Zhang等[10]發現佐太具有良好的治療小鼠抑郁樣行為的能力，通過對小鼠進行強迫游泳試驗、懸尾試驗和野外試驗，發現佐太可明顯提高小鼠的運動能力;在小鼠的蔗糖偏好試驗中，佐太顯著增加了小鼠的體重和蔗糖偏好比;佐太可顯著降低HPA軸皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素和皮質酮水平，并使CUMS小鼠血清中5-羥色胺和去甲腎上腺素水平升高。然而，由于佐太中少量汞在鼠的下丘腦和海馬中沉積，這可能對中樞神經系統造成潛在的危險。

3 藥代動力學研究

李向陽等[11]研究發現分別給予大鼠佐太7d和21d后，顯示短期內佐太中的汞在大鼠體內吸收較少，但明顯蓄積于肝腎組織中，維持原劑量持續給予大鼠佐太，可發現蓄積于肝臟中的汞含量明顯降低，腎臟中的汞卻顯著增多，說明汞在大鼠肝臟中的蓄積只是暫時的，最終會在腎臟產生大量的蓄積; 在對糞便和尿液的檢測中發現，只有極少量的汞存在于尿液中，卻有大量的汞存在于糞便中，證明通過糞便排出體外是佐太的一種重要的排泄形式。

4 毒理學研究

4.1 佐太的肝腎毒性 Zhou等[12]通過評估佐太對肝細胞和斑馬魚的毒性作用發現佐太可使L-02細胞、HepG2細胞和RBL-2 A細胞的存活率隨劑量和時間的變化而降低。佐太（0.1mg/mL）誘導HepG2細胞收縮、凝集、破碎，增加凋亡細胞數量。Caspase-3和 bax的表達活動水平增加，并且bcl-2的表達水平在HepG2細胞暴露于佐太（10-4-0.1mg/mL）24h后會減少。此外，佐太（0.2mg/mL）可誘導幼年的斑馬魚深色肝臟顏色改變和成年斑馬魚肝臟形態學改變。佐太（0.2mg/mL）能提高成年斑馬魚肝臟中CYP1A1、CYP1B1以及MT-1的mRNA水平。結果顯示，佐太在一定劑量下可有效誘導肝毒性，但其肝毒性可能是通過其它不依賴于HgS的機制發生的。

李岑等[13]通過多種長期試驗觀察證實了傳統藏藥佐太的毒性極低，在其參與臨床配伍的藥物中安全性良好，在臨床劑量用藥下以及臨床服藥周期內未發現不良作用，但長時間大劑量用藥可能會給腎臟造成一定的毒副作用。朱洪梅等[14]通過小鼠以臨床等效劑量長期給予藏藥佐太進行觀察，結果顯示小鼠以臨床等效劑量給藥佐太4.5個月后，其生長發育情況、大體外觀、腦組織形態學結構、各種生理生化指標均無明顯影響，但可損傷到小鼠肝臟、脾臟以及腎臟等的組織學結構，表明不能長期服用含有佐太成分的藥物。

張國英等[15]以昆明種小鼠作為研究對象，連續給予4.5個月等效劑量的佐太，停止給藥1.5個月后，發現長時間將臨床等效劑量的佐太灌胃小鼠后，汞在腎臟和腦組織中會發生蓄積，但在停止給藥后幾個月內可逐漸恢復到正常水平，而汞的蓄積現象并不明顯發生于血液、肝臟和脾臟等組織器官。

張煒等[16]研究發現大鼠在給予佐太和佐太制劑之后，血液以及其它重要器官中會出現汞的蓄積，且呈劑量和時間依賴性。同時，對大鼠各重要組織器官內蓄積的汞進行分析后發現，大鼠體內蓄積的汞主要是毒性較小的無機汞，而具有劇毒的有機汞則含量較低。表明佐太制劑在服用時，應該考慮以短期、低劑量的形式使用。

Cen等[17]使用x光吸收光譜和基于同步輻射x射線熒光成像研究汞化學形式和汞特殊分布，分別給予不同分組小鼠以佐太、β-HgS 以及HgCl2一段時間后，對腎臟進行病理組織學觀察。發現汞主要沉積在腎皮質，腎髓質的汞含量很低。而腎臟的含汞量最高的是給予HgCl2飼養的老鼠，其次是給予β-HgS飼養的老鼠，腎臟含汞量最低的是給予佐太飼養的小鼠。這些發現闡明了汞元素在小鼠體內的毒性差異與其化學性質、空間分布密切相關。

4.2 佐太的細胞毒性 耿盧婧等[18]研究發現佐太、β- HgS對神經細胞株 PC12細胞的毒性遠小于HgCl2，佐太、β- HgS可能會引起促凋亡基因Bax、Bak及死亡受體Fas/ FasL通路信號傳導阻滯，這可為研究佐太等含汞藥物的藥理活性、毒理作用提供新思路。

朱婷等[19]實驗發現當佐太濃度在0.125g/ L的時候人胚腎細胞的增殖速度顯著，通過對凋亡相關因子caspase-3在基因水平和蛋白水平下的檢測也證實了在這兩個濃度下caspase-3不表達或是表達量明顯降低，表明佐太可以限制 caspase-3表達來促進人胚腎細胞增殖，并且存在劑量效應關系。由于佐太中含有高劑量的汞化合物可能會對細胞產生毒性作用，基于對人體用藥安全健康方面的考慮，佐太的使用程度對細胞的毒性作用還需要更多的實驗結果來驗證。

綜上，佐太以及其制劑安全性高，在正常劑量和正常服藥周期內服用對機體不會產生明顯的毒副作用，但長時間服用后，會對腎功能造成一定的損傷，表明佐太及其制劑不適用于長療程大劑量服用。

5 臨床研究進展

目前，將佐太獨自用于臨床治療的病例未見文獻報道。佐太主要被當作復方佐劑成分，與多種藥物配伍，以增強藥物療效，并減低毒性[20-21]。含有佐太的復方制劑在臨床上應用很廣泛，在消化性潰瘍的治療中常用藏藥大月晶丸，大月晶丸的應用對于消化性潰瘍患者可以保證治療有效性[22]。萎縮性胃炎等消化系統疾病用仁青常覺有顯著療效[23]。對慢性萎縮性胃炎患者予以仁青常覺、帕朱丸兩種藏藥聯合使用，其藥物療效顯著優于西藥聯合用藥[24]。對于腦出血患者，腦卒中、阿爾茲海默癥等腦血管疾病及其后遺癥用七十味珍珠丸治療，可明顯提升臨床治療效果[25-27]。藏藥七十味松石丸常用治療于乙型肝炎及肝硬化等肝臟疾病[28]。佐太在藏藥體系中發揮重要的治療及輔助作用。

藏醫藥學是千百年來藏族人民對自然、健康和生命的求索，同時又是藏民族戰勝各種疾病的經驗匯聚，其理論體系的完整性、治愈疾病的有效性、施治藥物的獨特性是藏醫藥學得以傳承下來和繼續發展的根本所在[29]。千百年臨床實踐證明，藏醫藥具有簡、便、廉、驗的鮮明特點，在治療心腦血管、肝炎、高原病等某些疑難疾病時作用獨特、療效確切，在民族地區尤其是高海拔地區的防病治病中發揮了不可替代的作用，受到了世界醫藥行業的關注。2018年國家中醫藥管理局將藏醫藥防治肝纖維化、腦中風后遺癥選入重大專項課題指南。

但當前藏藥的開發研制、生產加工以及質量標準制定等方面仍然存在著很多困難，其中備受人們關注的是藏藥中含有的重金屬成分[30]。從西醫的觀點來看，重金屬是對機體有毒的物質，同時也是西藥在質量控制中的重要指標之一。佐太中的重金屬在炮制時會通過很多的特殊工藝進行去毒處理，但這些重金屬在藏藥中所起的作用仍需要更深入的科學驗證來解釋。因此對佐太進行更深入的化學成分研究、藥效學研究、藥代動力學研究以及毒理學研究是必不可少的。以期對佐太的有效性和安全性做出進一步的闡釋，從而對促進藏藥規范的生產具有重要而深遠的意義。

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（收稿日期：2020-06-11 編輯：劉斌）

基金項目：西藏自治區教育廳藏醫藥區域協同創新中心項目（2018XTCX003）。

作者簡介：周自強（1993-），男，漢族，碩士，研究方向為藏藥藥理學研究。E-mail：505838681@qq.com

通信作者：孫芳云（1963-），女，漢族，本科，教授，研究方向為藏藥藥理學與毒理學。E-mail：xzmysfy@163.com