牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物不同給藥方式預防性治療腰椎間盤突出術后殘余神經癥狀的療效*

陳雪青 張金源 陳雪吟 王祥瑞

（1上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科，上海200127；2湖北華中科技大學醫學院附屬協和醫學麻醉科，武漢430000；3上海同濟大學醫學院附屬東方醫院麻醉科，上海200120）

腰椎間盤突出癥(lumbar intervertebral disc herniation, LDH)已成為臨床上常見的導致腰腿痛的原因，經皮脊柱內鏡髓核摘除術(percutaneous transforaminal endoscopic discectomy, PTED)則是治療LDH最常用的手術方法之一[1]。然而，有研究顯示，約有20%～40%的病人因殘留癥狀而不滿意手術效果[2]。髓核摘除術后殘余神經癥狀又被稱為殘留痛或者術后腰痛綜合征，也有學者把這種癥狀稱為腰背衰弱綜合征[3]。主要表現為手術后癥狀較前并未緩解，部分病人甚至出現疼痛加重或者術前疼痛部位出現新的癥狀，如麻木等。產生術后殘余神經癥狀的原因十分復雜，包括神經根水腫，脊神經的脫髓鞘改變，術中神經根牽拉損傷，感染，化學性刺激以及免疫源性原因等等[4]。因此，如何解決術后殘余神經癥狀是一個重要的臨床問題。

牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物 （神經妥樂平，neurotropin, NTP）是將牛痘病毒疫苗接種于家兔皮膚后從其免疫炎性組織中提取的一種小分子生物活性物質，具有營養神經，改善疼痛，麻木的功效[5,6]。近年來臨床研究表明，其對緩解各種神經病理性疼痛有較好效果[7]。但是我們發現在臨床實踐中，NTP用藥方式較為多樣，包括肌注給藥、靜脈給藥、以及鞘內給藥等不同給藥方式[7～9]。各種給藥方式目前臨床效果評價不一，如何選取最有效的給藥方式，對于指導臨床用藥具有重要意義。并且，不同給藥方式對于腰椎術后殘余神經癥狀的療效報道較少。因此設計了本試驗，研究NTP連續椎旁給藥和靜脈給藥預防性治療腰椎間盤突出癥經皮脊柱內鏡術后下肢殘留神經癥狀，比較二者之間療效，以期為臨床用藥提供一定參考。

方 法

1.一般資料

經過醫院倫理委員會批準。對2014年1月至2016年12月至我院就診并診斷為腰椎間盤突出的病人進行篩選，如病人存在腰痛伴坐骨神經痛的癥狀，影像學（MRI或CT）明確顯示有腰椎間盤突出，且癥狀與影像學表現相符，病人保守治療3月無效或癥狀反復發作，即根據納入標準與排除標準判斷病人是否符合本次臨床研究。使用電腦生成隨機分配序列號，91名病人隨機分為椎旁組(n= 45)和靜脈組(n= 46)。

納入標準：①病人年齡18～80歲 ；②出現腰痛伴單側下肢放射性疼痛，伴或不伴下肢麻木，無力，下肢疼痛或麻木癥狀程度比腰部疼痛程度重；③影像學（MRI或CT）明確顯示單個節段中央型，旁中央型或極外側椎間盤突出，椎間盤突出節段與受試者臨床癥狀相符合；④病人行保守治療方式至少3月癥狀無好轉或好轉后癥狀反復發作；⑤NRS≥4，JOA評分≤20。

排除標準：①有局部皮損或凝血功能障礙等區域神經阻滯禁忌證者；②對治療中任意一種藥物過敏者；③嚴重心功能不全不能耐受治療過程者；④排除椎間盤源性腰痛、椎間孔狹窄、側隱窩狹窄或椎間盤炎、多節段腰椎間盤突出。

2.操作方法

兩組分別行經皮脊柱內鏡髓核摘術。術畢椎旁組，在超聲引導下將17G穿刺針定位于相應節段椎旁間隙，退出針芯后置入19G導管，穿刺位置旁開3 cm穿刺建立皮下隧道，連接至硬膜外泵上，縫合切口并縫線固定硬膜外導管，完成手術。術畢打開全自動注藥泵，以1.5 ml/h速度連續泵注藥液。術后注意防止導管脫落。全自動注藥泵內藥物為NTP(3.6 U/3 ml) 45 ml + 0.9% NaCl 150 ml共 195 ml，泵注5天。靜脈組給予NTP (3.6 U/3 ml) 9 ml + NS100 ml，每日1次靜滴，共5天。

3.觀察指標

本試驗研究目的是探究比較NTP連續椎旁阻滯和靜脈給藥治療腰椎間盤突出術后殘余神經癥狀的治療臨床療效。主要觀察指標為術后短期神經根性疼痛的程度與腰腿功能改善程度。故疼痛數字評分(numerical rating scale, NRS)與腰椎JOA評分(japanese orthopaedic association scores)為試驗主要評估指標。本試驗還設置了Oswestry功能障礙指數問卷表(oswestry disability index, ODI）和病人健康問卷（抑郁分表）(patient health questionnaire-9)作為次要評估指標。評估病人術后腰腿功能改善程度、抑郁程度。

本試驗中在術前、術后3天、1月、3月及6月對病人進行NRS、JOA以評估病人在不同時間疼痛程度及計算手術改善情況；ODI反應病人近1月腰腿功能，故本試驗于術前、術后1月、3月、術后6月對病人進行ODI評分，以掌握不同時期病人腰腿功能恢復狀態；PHQ-9代表病人1周抑郁情況，因此在術前、術后1周、1月、3月及6月評估病人抑郁程度。

4.統計學分析

所有數據采用SPSS 19.0 (IBM, Chicago, USA)進行分析。連續變量的數據采用均數±標準差(D)表示。正態分布的計量資料組間比較采取重復測量方差分析；非正態分布的計量資料與等級資料，組間比較采用Mann-Whitney非參數檢驗。計數資料的組間比較采用卡方檢驗。P< 0.05認為差異具有統計學意義。

結 果

兩組病人基本一般資料統計均無統計學差異（見表1）。

兩組病人在接受治療后疼痛NRS評分均有明顯下降，通過組間對比，兩組術前NRS評分無統計學差異，術后3天兩組NRS較手術前均有較明顯下降(P< 0.01)，但椎旁組較靜脈組下降明顯，組間比較差異具有統計學意義(P< 0.05)；而術后1月時，椎旁組較靜脈組NRS評分差異仍具有統計學意義(P< 0.05)，椎旁組疼痛減輕程度優于靜脈組。而從術后3月至術后6月期間，各時間點兩組間NRS評分差異無統計學意義（P> 0.05，見表2）。

同樣，兩組病人JOA評分表現顯示出相似的差異性。術后3天兩組JOA評分較手術前均有較明顯提高(P< 0.01)，但兩組間比較差異無顯著的統計學意義(P> 0.05)；而術后1月兩組間比較，JOA評分差異有統計學意義(P< 0.05)，椎旁組優于靜脈組，而從術后3月至術后6月期間，各時間點兩組間JOA評分差異無統計學意義（P> 0.05，見表3）。

為了進一步評估兩組病人腰腿功能狀況，于術后1月，術后3月與術后6月對病人進行了ODI評分隨訪。結果顯示在兩組受試者術后1月，術后3月與術后6月，椎旁組較靜脈組ODI評分均稍低，但組間對比均顯示差異無統計學意義（P> 0.05，見表4）。

PHQ-9代表了病人抑郁情況，于術后1周，術后1月，3月，6月對病人進行了PHQ-9的隨訪。結果在術后1周，兩組病人PHQ-9較基線具有統計學差異(P< 0.05)并且兩組病人PHQ-9評分也具有顯著統計學差異(P< 0.05)。在術后1月時，發現兩組間仍具有統計學差異，椎旁組抑郁情況好于靜脈組（P< 0.05，見表5）。 術后3月及6月隨訪，兩組間比較無統計學差異。

討 論

NTP是治療神經病理性疼痛的常用藥物，目前用藥方式多樣，而對于何種給藥方式更優，目前相關研究較少。而從本臨床試驗結果得出，NTP無論是椎旁用藥還是靜脈用藥均可以治療腰椎間盤突出術后殘余神經癥狀。并且發現在術后早期評估結果來看，NTP椎旁阻滯組優于靜脈給藥組，然而隨著時間推移，兩組間差異消失。

NTP是從接種了牛痘疫苗兔皮膚中提取的生物活性藥物，廣泛用于治療神經性疼痛。本試驗對于術后早期疼痛的評估指標為NRS評分。研究結果顯示，兩組均可以治療腰椎間盤突出癥經皮脊柱內鏡術后殘余神經癥狀。然而椎旁組相對于靜脈組，在術后3天，術后1月NRS顯著下降，至術后3月，兩組NRS評分無明顯差異，說明術后早期使用椎旁給藥可以更好的起到對抗術后早期病人疼痛的作用，使病人術后疼痛癥狀更快的好轉。疼痛改善有利于早期進行下肢功能鍛煉，同時術后早期的功能鍛煉可以減輕神經根術后粘連，進一步可以促進腰腿功能改善。另外一項主要評估指標JOA評分則體現了術后病人腰腿功能的改善及手術療效的好壞。椎旁組在術后3天，1月時的JOA評分都顯著的優于靜脈組，即椎旁給藥可使病人在早期獲得更好的腰腿功能改善。腰腿功能的改善，一方面取決于疼痛程度，另外一方面還取決于下肢麻木感，肌力，直腿抬高等神經功能的恢復等。有研究證實，NTP能減少神經急性損傷時TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子的釋放，還可減少神經損傷后雪旺細胞去分化以及髓鞘堿性蛋白表達下降后神經纖維的脫髓鞘改變[10]，同時NTP能夠提高神經生長因子(nerve growth factor,NGF)的表達，而NGF可以刺激交感神經元和感覺神經元的分化和生存[9,11]，也有研究表明，NTP可通過影響去甲腎上腺素能系統，5-羥色胺能系統，GABA系統等激活脊髓下行性疼痛抑制通路[12～14]；抑制椎間盤細胞TNF-α和COX-2的表達，減少神經根的炎性癥狀等方式起到消炎鎮痛的作用[9]。張穎[15]報道連續靜脈給予NTP，對于腰椎術后綜合征有效，可以短期內緩解疼痛、麻木不適等，減輕活動障礙，提高病人生活質量 , 其療效維持至少2個月，且有研究報道，修復因子藥物近距離注射會產生更好的效果，椎旁注射后藥物可直接作用于病變神經根部，療效更確切，這也和我們試驗結果顯示的椎旁組更好起到了營養修復神經，改善術后神經根性疼痛及改善腰腿功能的結果相符合。

表1 兩組病人一般資料(D)Table 1 General data of two groups of patients (D)

表1 兩組病人一般資料(D)Table 1 General data of two groups of patients (D)

靜脈組Intravenous男/女（例）Male/Female (n) 24/21 23/23年齡（歲）Age (Year) 56.3±10.6 57.6±11.1病程（月）Duration (Month) 8.6±3.1 8.8±3.7責任節段（例）Responsibility section (n)L3-4 3 2 L4-5 31 28 L5-S1 11 16組別Groups椎旁組Paravertebral

表2 兩組病人各時間段NRS評分對比(D)Table 2 Comparison of NRS scores of two groups of patients in each time period (D)

表2 兩組病人各時間段NRS評分對比(D)Table 2 Comparison of NRS scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，與術前比較；#P < 0.05，組間比較；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

術后6月6 months after the operation椎旁組(n = 45)Paravertebral group 6.8±1.5 2.1±0.7*# 1.0±0.4*# 1.2±0.2* 1.3±0.3*靜脈組(n = 46)Intravenous group 6.9±1.2 2.7±0.9* 1.7±0.3* 1.3±0.1* 1.4±0.4*組別Groups術前Pre-operative術后3天3 days after the operation術后1月1 month after the operation術后3月3 months after the operation

表 3 兩組病人各時間段JOA評分對比(D)Table 3 Comparison of JOA scores of two groups of patients in each time period (D)

表 3 兩組病人各時間段JOA評分對比(D)Table 3 Comparison of JOA scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，與術前比較；#P < 0.05，組間比較；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

術后6月6 months after the operation椎旁組(n = 45)Paravertebral group 13.8±1.5 21.5±1.1* 23.6±1.8*# 25.4±1.2* 26.9±1.2*靜脈組(n = 46)Intravenous group 13.9±1.2 21.3±1.2* 22.4±1.6* 25.5±1.0* 26.7±1.3*組別Groups術前Pre-operative術后3天3 days after the operation術后1月1 month after the operation術后3月3 months after the operation

表4 兩組病人各時間段ODI評分對比 (D)Table 4 Comparison of ODI scores of two groups of patients in each time period (D)

表4 兩組病人各時間段ODI評分對比 (D)Table 4 Comparison of ODI scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，與術前比較；*P < 0.01, compared with pre-operative.

術后6月6 months after the operation椎旁組(n = 45)Paravertebral group 50.7±4.5 22.9±4.6* 14.7±1.4* 11.6±1.9*靜脈組(n = 46)Intravenous group 51.1±4.7 23.0±6.9* 14.9±1.5* 11.8±2.0*組別Groups術前Pre-operative術后1月1 month after the operation術后3月3 months after the operation

表5 兩組病人各時間段PHQ-9評分對比 (D)Table 5 Comparison of PHQ-9 scores of two groups of patients in each time period (D)

表5 兩組病人各時間段PHQ-9評分對比 (D)Table 5 Comparison of PHQ-9 scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，與術前比較；#P < 0.05，組間比較；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

術后6月6 months after the operation椎旁組(n = 45)Paravertebral group 8.7±1.9 6.4±1.6*# 5.8±1.5*# 4.9±1.3* 4.6±1.4*靜脈組(n = 46)Intravenous group 8.5±1.8 7.0±1.5* 6.3±1.7* 5.2±1.2* 4.6±2.2*組別Groups術前Pre-operative術后1周1 week after the operation術后1月1 months after the operation術后3月3 months after the operation

短期PHQ-9的變化趨勢與疼痛及腰腿功能早期的改變相似，椎旁組病人早期抑郁程度恢復較靜脈組好。慢性疼痛的病人，疼痛程度與情緒狀況密切相關。一方面有文獻支持慢性疼痛病人的焦慮抑郁狀態與疼痛程度有關，因此術后早期疼痛癥狀及腰腿功能的改善，使病人術后早期出現明顯的情緒改善較為重要。另一方有研究表明，情緒因素是造成腰椎術后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome, FBSS)的病因之一[16,17]，同時 Williams也闡述心理狀態對慢性疼痛的疼痛程度以及慢性疼痛引起的功能障礙有重要影響[18]。本研究中，椎旁組病人情緒改善優于靜脈組，情緒改善增加病人信心，依從性，進一步促進疼痛控制及腰腿功能改善，一定程度上避免了病人出現術后持續性的慢性腰腿痛。

各項長期隨訪數據則顯示，椎旁組與靜脈組可帶來相同的長期療效。術后3月，6月的ODI與PHQ-9均無顯著性差異，即椎旁給藥方式在使病人更早的獲得疼痛改善，腰腿功能，情緒的改善的同時，并未影響手術遠期療效。

超聲引導下椎旁阻滯因其可避免神經血管的損傷，具有安全、位置精準、效果確切、便攜、靶向給藥等優點[19]，本研究采用超聲引導下椎旁給藥同樣具有這些優點，然而術后椎旁給藥也有我們擔心的不良反應，主要為經硬膜外導管逆行性感染、硬膜外導管延緩傷口愈合及導管滑脫，但通過皮下隧道的建立防止導管脫落，術后傷口護理防止感染，因此并未出現因椎旁置管產生的不良事件，即便如此，靜脈給藥對于病人來說更加的方便、安全、廉價，但其近期效果并不優于椎旁給藥。

本研究也存在一定的局限性。首先，實驗方案無法對治療醫師及病人進行設盲這勢必會產生信息偏倚。第二，雖然本次試驗研究的主要評價指標為短期的癥狀改善，隨訪時間有待延長。最后，本試驗樣本量仍然較小，且為單中心，單一手術者操作，可能存在一定偏倚。

NTP連續椎旁給藥預防性治療腰椎間盤突出術后殘余神經癥狀的早期療效優于靜脈用藥，遠期療效未見明顯差異。