miRNA對腫瘤微環境中免疫細胞的調控作用

劉長琳，胡金芳，陳思羽，蔡嘉怡，李文德，黃韌

(1.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524000； 2.廣東省實驗動物監測所，廣州 510000)

微RNA(microRNA，miRNA)普遍存在于真核生物體內，Lee等[1]在線蟲體內發現了第一個miRNA——lin-4基因，該基因不編碼蛋白質，但可通過靶向lin-14基因調控秀麗隱桿線蟲的發育。隨后，秀麗隱桿線蟲體內發現的let-7基因肯定了miRNA存在的廣泛性，屆時RNA干擾相關領域的興起，讓人們意識到這種非編碼調節性miRNA在調控基因表達過程中的重要性[2]。此后，成千上萬種miRNA在各個物種中被發現。有證據表明，miRNA在生物體的生長、發育等過程中發揮著重要作用[3-5]，特別是腫瘤發生和發展過程中miRNA的異常表達推動了腫瘤的發生和發展[6-9]。免疫系統可以特異性地識別、清除腫瘤細胞，即腫瘤的“免疫監視”[10]。腫瘤與免疫系統的相互作用經歷了免疫系統的重塑，腫瘤細胞可以通過修飾自身表面抗原以及改變腫瘤組織周圍微環境，抑制免疫細胞的功能，逃避免疫系統對腫瘤細胞的識別和攻擊，最終發生免疫逃逸和腫瘤休眠[11-12]。在腫瘤微環境中，免疫細胞和腫瘤細胞表達的miRNA通過調控腫瘤微環境中免疫細胞的分化、增殖、分泌效應因子等生物學過程，在腫瘤免疫系統中發揮重要作用，影響腫瘤的發生、發展?，F就miRNA對腫瘤微環境中免疫細胞的調控作用予以綜述。

1 miRNA的形成和生物功能

miRNA是一類長度約為22個核糖核苷酸的內源性非編碼小分子單鏈RNA，具有高度保守序列。成熟miRNA的形成，始于編碼miRNA的基因在細胞核轉錄形成的長度為幾千核苷酸的初始miRNA；初始miRNA在核糖核酸酶Drosha復合物的剪切作用下，形成了60～70個核苷酸長度的具有莖環結構的miRNA前體；緊接著miRNA前體由輸出蛋白5復合物轉運至細胞質，在核糖核酸內切酶Dicer的進一步作用下形成約為22個核苷酸長度的雙鏈miRNA，隨后組裝形成RNA誘導沉默復合體(RNA-induced silencing complex，RISC)；雙鏈miRNA的一條單鏈被排出RISC并迅速降解，另一條單鏈則保存在RISC復合體中并以堿基互補配對形式通過與靶標信使RNA的3′非翻譯區產生不同程度的結合，抑制翻譯過程或直接降解靶標信使RNA發揮轉錄后的負調控作用[13-15]。miRNA參與機體幾乎所有的生理和病理過程[16-18]，miRNA不僅可以調控免疫細胞的發育[19-20]，而且可以通過對免疫系統的調控影響多種類型腫瘤的發生、發展[21]。

2 在腫瘤微環境中miRNA對抗腫瘤免疫細胞的調控

2.1miRNA對T細胞的調控 T細胞參與的免疫應答在機體殺傷腫瘤細胞過程中發揮重要作用。表達CD8的細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)可通過分泌穿孔素、顆粒酶、淋巴毒素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等效應分子致使腫瘤細胞裂解和凋亡[22]。激活的CD4+T細胞可通過釋放多種細胞因子[如白細胞介素(interleukin，IL)-2]激活細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞等，增強效應細胞的殺傷能力；另外，激活的CD4+T細胞還可以通過釋放IFN-γ、TNF等細胞因子直接作用于腫瘤細胞，提高靶細胞表面Ⅰ類主要組織相容性復合體的表達，從而增強CTL對腫瘤細胞的識別或直接殺傷腫瘤細胞[23]。

miRNA在T細胞的增殖、凋亡、活化和效應功能等過程中發揮著重要作用。miRNA在腫瘤微環境的T細胞中異常表達影響了T細胞參與的免疫應答過程，T細胞表達的miR-448、miR-15a和miR-16等在CD8+T細胞介導的腫瘤免疫應答過程中通過靶向調控作用，改變腫瘤的發展進程。例如，Lou等[24]在CT26結腸癌小鼠模型中發現，miR-448通過靶向吲哚胺2，3-雙加氧酶，抑制CD8+T細胞凋亡，并促進IFN-γ的分泌，對腫瘤細胞產生殺傷效應；膠質瘤微環境浸潤T細胞中miR-15a/16的表達上調，將miR-15a/16剔除后，CD8+T細胞的增殖和功能效應得到促進，從而抑制了膠質瘤的進展[25]。另外，在CD4+T細胞介導的免疫調控方面，也存在免疫T細胞表達的miRNA(miR-126、miR-142和miR-195等)直接靶向調控的現象。在T細胞中剔除miR-126后，CD4+T細胞的腫瘤殺傷能力顯著增強[26]；在非小細胞肺癌中，miR-142-5p可以通過抑制人類第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)，抑制CD4+T細胞的抗腫瘤免疫應答，從而促進腫瘤逃逸[27]；miR-195通過激活CCDC88C(coiled coil domain containing protein 88C)/Wnt信號通路，促進CD4+T細胞的活化和功能效應，抑制非小細胞肺癌進展[28]。以上證據表明，miRNA在免疫T細胞中發生靶向調控，通過改變免疫細胞的增殖、活化及效應功能，直接影響腫瘤的免疫應答過程，從而改變腫瘤進程。該特征在腫瘤免疫治療研究方面具有重要的應用價值。

腫瘤微環境中大量免疫抑制分子的富集會促使T細胞進入耗竭狀態，使免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用下降。miRNA在T細胞的耗竭過程中也發揮著重要作用，T細胞表達的miR-149-3p、miR-28通過調控T細胞程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death receptor 1，PD-1)的表達，影響T細胞的耗竭。在小鼠4T-1乳腺癌模型中，CD8+T細胞中miR-149-3p的表達顯著下調，當PD-1+CD8+T細胞轉染miR-149-3p時，耗竭CD8+T細胞的比例下降，CD8+T細胞凋亡受到抑制，CD8+T細胞分泌TNF-α、IFN-γ效應分子增多，恢復了耗竭T細胞的殺傷活性[29]。在黑色素瘤微環境中，過表達T細胞中的miR-28同樣能改善耗竭狀態，使T細胞恢復殺傷腫瘤細胞的功能[30]。通過逆轉T細胞中miRNA的異常表達，改善T細胞耗竭狀態，從而有效調控T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，可為腫瘤的免疫治療提供新的方向和靶點。

除T細胞表達的miRNA外，腫瘤細胞表達的miRNA也可通過調控腫瘤細胞程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)的表達，影響T細胞的耗竭。例如miR-142-5p，在胰腺癌腫瘤微環境中，胰腺癌細胞表達的miR-142-5p直接靶向PD-L1，抑制了PD-L1與PD-1的結合，從而促進了CD8+T細胞和CD4+T細胞在腫瘤中存活以及IFN-γ等細胞因子的分泌，增強T細胞對胰腺癌細胞的殺傷作用[31]。然而，也有報道顯示，在非小細胞肺癌中，肺癌細胞表達的miR-142-5p能通過靶向PTEN誘導PD-L1表達，促進T細胞的耗竭[32]。不同類型腫瘤細胞表達的miR-142-5p對T細胞的耗竭發揮著完全不同的作用，提示由于miRNA靶點的豐富性和免疫調控機制自身的復雜性，在不同腫瘤中miRNA可能會通過不同的免疫機制發揮截然相反的作用。

2.2miRNA對自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)的調控 NK細胞非特異性識別腫瘤細胞，對腫瘤細胞的殺傷不具有主要組織相容性復合體限制性。NK細胞被激活后，表達乙型跨膜糖蛋白分子，啟動腫瘤細胞的死亡信號轉導途徑，并分泌穿孔蛋白、顆粒酶B、TNF以及NK細胞毒因子等殺傷腫瘤細胞，發揮類似于CTL的效應機制[33]。

miRNA調控NK細胞的增殖、活化等過程，影響NK細胞分泌IFN-γ、穿孔蛋白、顆粒酶B等效應分子發揮殺傷腫瘤細胞的功能。目前已有文獻證明，NK細胞表達的miR-155、miR-506及miR-182可促進NK細胞對腫瘤的殺傷作用，miR-155能靶向SHIP1(SH-2 containing inositol 5′ polyphosphatase 1)，促進胞外信號調節激酶和蛋白激酶B的活化，進而促進NK細胞的增殖和活化，促進NK細胞分泌IFN-γ效應分子，增強NK細胞對淋巴瘤細胞的殺傷作用[34]。在肝癌患者外周血中分離出的NK細胞中miR-506的表達下調，且miR-506通過靶向信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)促進NK細胞對肝癌細胞的殺傷毒性[35]。NK細胞的激活狀態取決于激活受體NKG2D(natural killer cell group 2 member D)和抑制受體NKG2A(natural killer cell group 2 member A)之間的平衡，Abdelrahman等[36]發現，在肝癌患者的NK細胞中miR-182高表達，且miR-182同時上調NKG2D和NKG2A兩種受體，由于NKG2D激活信號發揮的效應強于NKG2A的抑制信號，最終促進NK細胞分泌穿孔蛋白和顆粒酶B，導致NK細胞的細胞毒性增強。然而，由于miRNA可結合靶點的豐富性，很多NK細胞表達的miRNA(如miR-218-5p、miR-27*、miR-24)能通過靶向特定分子對NK細胞的細胞殺傷毒性發揮抑制作用。在肺癌腫瘤微環境中，NK細胞表達的miR-218-5p通過靶向絲氨酸羥甲基轉移酶1，抑制NK細胞對腫瘤細胞的殺傷活性[37]。在結直腸癌中，NK細胞表達的miR-24下調樁蛋白，miR-27a*下調穿孔蛋白、顆粒酶B的表達，均達到抑制NK細胞對結直腸癌細胞的殺傷作用[38-39]。

免疫細胞自身表達的miRNA能調控NK細胞的存活和效應分子的釋放，而腫瘤細胞表達的miRNA也可在轉入NK細胞后發揮對NK細胞的調控作用。例如，肺癌細胞表達的miR-23a轉入NK細胞后，NK細胞激活受體NKG2D表達下調，抑制了NK細胞的殺傷活性[40]。除了直接調控NK細胞的存活和功能，腫瘤細胞表達的miRNA還可通過靶向趨化因子影響NK細胞招募進入腫瘤微環境，進而影響腫瘤進展。肝癌細胞表達的miR-561-5p直接靶向人趨化因子CX3C配體1，從而抑制表達趨化因子CX3C受體1的NK細胞遷移進入腫瘤微環境，從而促進肝細胞癌的進展和肺轉移[41]。這也進一步證明了腫瘤微環境中腫瘤細胞和免疫細胞存在相互作用，影響NK細胞遷移進入微環境或者直接抑制NK細胞的殺傷活性，從而抑制免疫應答。

2.3miRNA對樹突狀細胞(dendritic cell，DC)的調控 DC是專職抗原呈遞細胞，它能高效攝取、加工處理和呈遞腫瘤相關抗原，未成熟的DC具有較強的遷移能力和抗原攝取能力，成熟的DC能有效激活初始T細胞，DC與T細胞結合后分泌IL-12等刺激T細胞增殖，誘導CTL生成[42]。

腫瘤微環境浸潤的DC中異常表達的miRNA對DC介導的抗腫瘤免疫應答發揮抑制作用。在DC中表達上調的miRNA有miR-21、miR-222、miR-28、miR-30a和miR-301a等，這些miRNA均抑制了DC的活化、成熟以及對T細胞介導的免疫應答的激活[43]。在非小細胞肺癌的腫瘤微環境中，DC中miR-301a的過表達抑制了DC的成熟，從而抑制了DC介導的抗腫瘤免疫的激活，最終促進了腫瘤的生長[44]。然而，少數miRNA也可促進DC的活化、成熟等過程，如miR-155能促進DC的成熟和遷移能力，誘導DC通過分泌效應因子激活T細胞；在乳腺癌腫瘤微環境中，DC中的miR-155表達下調，而miR-155的表達下調抑制了DC介導的免疫應答[45]。

在腫瘤微環境中，DC自身表達的miRNA異?；蚰[瘤細胞來源的外泌體中miRNA被DC捕獲攝取后，可抑制DC的分化，減弱其抗原呈遞能力，抑制其與T細胞的相互作用，從而抑制T細胞的激活，促使腫瘤細胞的免疫逃逸。例如，人胰腺癌細胞panc-1來源的外泌體攜帶的miR-203被DC攝取后，DC中的miR-203表達上調，Toll樣受體4表達下調，IL-12和TNF-α分泌被抑制，進而抑制DC的成熟[46]。人胃癌細胞BGC-823來源的外泌體攜帶的miR-17-5p被未成熟的DC攝取后，也抑制了DC的成熟[47]。目前臨床上有效的抗腫瘤免疫治療的核心是產生以CTL細胞為主體的細胞免疫，DC作為專職抗原呈遞細胞能夠誘導腫瘤特異性CTL的生成，這也是基于DC的抗腫瘤免疫療法的基礎。DC與腫瘤的發生、發展有密切的關系，在大多數實體瘤內，浸潤DC數量多，則患者預后好，探究miRNA對腫瘤微環境中DC的調控機制也可為基于DC的免疫療法提供更多的可能。

3 腫瘤微環境中miRNA對促腫瘤免疫抑制細胞的調控

3.1miRNA對髓樣抑制細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)的調控 在腫瘤發生、發展過程中，腫瘤細胞以及腫瘤微環境中的因子[如血管內皮生長因子、IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等]可誘導MDSCs的產生；MDSCs通過分泌TGF-β、精氨酸酶(arginase，ARG)、活性氧類、一氧化氮合酶和IL-10等免疫抑制分子，抑制T細胞增殖活化、分泌IFN-γ等效應因子和DC的分化成熟，以抑制DC的抗原呈遞能力[48]。

在腫瘤微環境中，MDSCs來源的miRNA的異常表達主要表現在：對MDSCs發揮促進作用的miRNA表達上調，進一步促進MDSCs的擴增和效應因子的分泌；對MDSCs發揮抑制作用的miRNA表達下調，進而緩解miRNA對MDSCs的抑制作用；最終導致MDSCs細胞的富集和相關免疫抑制因子的累積，從而促進炎癥微環境的形成，這種炎性環境進一步抑制抗腫瘤的免疫應答，最終促進腫瘤的逃逸。例如，MDSCs表達的miR-486、miR-30a能促進MDSCs細胞的擴增和功能效應，小鼠LLC肺癌荷瘤小鼠脾臟分離出的MDSCs中miR-486的表達上調，miR-486通過靶向CCAAT/增強子結合蛋白α，促進了MDSCs的擴增，并且抑制MDSCs的凋亡，導致MDSCs的富集[49]。在非霍奇金淋巴瘤微環境中，MDSCs中miR-30a的表達顯著上調，miR-30a通過靶向細胞因子信號轉導抑制因子3，促進骨髓中細胞誘導分化形成MDSCs，促進MDSCs分泌IL-10、ARG1、誘導型一氧化氮合酶等免疫抑制分子，抑制免疫應答[50]。MDSCs表達的部分miRNA則對MDSCs的擴增和效應發揮抑制作用，如miR-17-5p和miR-21a，通過靶向STAT3，抑制MDSCs釋放活性氧類和過氧化氫等免疫抑制分子；在結腸癌腫瘤微環境中，miR-17-5p和miR-21a在MDSCs中均表達下調，miRNA表達下調促進了MDSCs對抗腫瘤免疫應答的抑制[51]。

作為MDSCs主要的效應因子，ARG和TGF-β在促進腫瘤逃逸過程中發揮著重要作用。精氨酸是T細胞增殖所需要的物質，可調節T細胞代謝，促進T細胞存活，促進抗腫瘤免疫應答[52]，ARG通過催化精氨酸分解抑制T細胞增殖和抗腫瘤免疫，促進腫瘤逃逸[53]。TGF-β是重要的免疫抑制性細胞因子，能促進腫瘤細胞的遷移與侵襲、促進腫瘤血管生成，TGF-β信號通路在介導腫瘤轉移中發揮必不可少的作用[54]。腫瘤細胞來源外泌體中的miRNA(如miR-107、miR-29a、miR-92a、miR-10a和miR-21)被MDSCs攝取吸收后，在MDSCs中的表達上調，促進MDSCs的擴增和效應，影響MDSCs效應分子的分泌，從而改變腫瘤的發生、發展。例如，胃癌細胞來源的富含miR-107的外泌體可以被人外周血中分離出的MDSCs攝取吸收，miR-107靶向核糖核酸內切酶Dicer1基因，促進MDSCs的擴增，并通過靶向磷脂酰肌醇-3-激酶促進MDSCs分泌ARG1[55]。在組織缺氧的條件下，膠質瘤細胞來源外泌體中的miR-29a和miR-92a可被MDSCs攝取吸收，分別通過靶向HMG盒轉錄因子1(HMG-box transcription factor 1，HBP1)和cAMP依賴性蛋白激酶調節亞基1α(protein kinase，cAMP-dependent，regulatory subunit type Ⅰ alpha，PRKAR1A)，促進MDSCs的擴增以及分泌TGF-β、ARG1等發揮免疫抑制功能；此外，膠質瘤中的miR-10a、miR-21也可促進MDSCs擴增[56-57]。研究miRNA在腫瘤微環境中對MDSCs的調控機制，在探索miRNA與MDSCs和腫瘤遷移、侵襲、血管生成的關系中發揮越來越重要的作用，也為臨床抗腫瘤免疫治療尋找新的靶點提供了可能。

3.2miRNA對腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated macrophage，TAM)的調控 TAM是浸潤在腫瘤組織中的一群異質性巨噬細胞，功能類似于M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞具有吞噬和殺死目標細胞的功能，能刺激T細胞分化成輔助性T細胞1；M2型巨噬細胞高表達IL-10、TGF-β和ARG等，能夠將T細胞極化為免疫抑制性的輔助性T細胞2，進而抑制免疫反應[58]。TAM不僅可抑制抗腫瘤的免疫應答，還可促進腫瘤的轉移和侵襲等過程，促進惡性腫瘤的發展和轉移[59-60]。TAM自身表達的miRNA可調控TAM從M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞的極化，影響腫瘤進展。miR-19a-3p通過靶向FOS樣抗原1、血管內皮生長因子和STAT3，調節巨噬細胞從M2型向M1型轉變，促進免疫應答，從而抑制乳腺癌細胞的轉移[61]。相反地，miR-146a能促進M2型巨噬細胞部分表型分子的表達，從而促進乳腺癌的進展，將miR-146a表達抑制的RAW264.7單核巨噬細胞與4T-1小鼠乳腺癌細胞共培養后，發現腫瘤細胞的生長受到抑制[62]。進一步探索miRNA調控TAM從M1型向M2型巨噬細胞極化的機制，建立有效措施誘導TAM向M1型巨噬細胞的極化，將會對改善抗腫瘤免疫治療產生積極影響。

腫瘤細胞表達的miRNA也可調控TAM介導的免疫應答。腫瘤細胞高表達miR-155和腫瘤細胞外泌體中的miR-940、miR-145被TAM攝取轉化后，促進了TAM向M2型巨噬細胞的極化，從而促進了腫瘤的進展。例如，miR-940在卵巢癌細胞來源外泌體中高表達，當miR-940從外泌體轉化入TAM后，誘導了TAM極化為M2型巨噬細胞[63]；結腸癌細胞來源的miR-145被腫瘤微環境中巨噬細胞攝取后，促進TAM分泌IL-10、TGF-β等炎癥因子，誘導TAM向M2型巨噬細胞極化，促進結腸癌的進展[64]。此外，腫瘤細胞表達的miRNA在轉化進入TAM后，也可通過調控TAM表面PD-L1的表達，促進T細胞的耗竭，進而發揮免疫抑制效應。肝癌細胞來源外泌體中的miR-23a-3p，通過靶向PTEN和蛋白激酶B，上調TAM細胞表面PD-L1的表達，進一步促進T細胞的凋亡，抑制抗腫瘤的免疫應答[65]。這些結果表明，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞與免疫細胞的相互作用促成了腫瘤逃逸。

3.3miRNA對調節性T細胞(regulatory T cells，Treg細胞)的調控 Treg細胞是一群異質性細胞，在腫瘤微環境中發揮免疫抑制功能，抑制腫瘤特異性T細胞的抗腫瘤效應。Treg細胞不僅可以通過誘導抗原呈遞細胞表達B7-H4，促進抗原呈遞細胞與T細胞表面特異性受體結合并分泌IL-10和TGF-β等效應因子來抑制T細胞增殖；還可通過分泌穿孔素和顆粒酶直接殺傷T細胞和抗原呈遞細胞[66]。miRNA在Treg細胞中的異常表達，影響Treg細胞的增殖和免疫抑制的效應功能[67]。Treg細胞中的miR-17、miR-27b-3p、miR-330-3p和miR-340-5p均能抑制Treg細胞的增殖和效應，其中miR-17通過靶向叉頭框轉錄因子P3抑制Treg細胞的效應功能，而miR-27b-3p、miR-330-3p以及miR-340-5p能抑制Treg細胞分泌免疫抑制因子，從而促進抗腫瘤免疫應答，這些miRNA在CD8+CD25+CD127lowTreg細胞中均低表達，提高其在Treg細胞中的表達水平后，Treg細胞的增殖和效應功能均受到抑制[68]。Treg細胞中的少數miRNA(如miR-21)通過靶向PTEN，促進小鼠乳腺癌模型中CCR6+Treg細胞的增殖[69]。

IL-10和TGF-β是Treg細胞的主要效應因子，對腫瘤炎癥微環境的形成發揮重要作用，抑制抗原呈遞細胞和T細胞的活化，而腫瘤細胞來源miRNA被攝取進入受體T細胞后可促進Treg細胞的增殖和效應分子的分泌。例如，miR-214在多種類型的人類腫瘤患者和小鼠腫瘤模型的血漿和腫瘤組織中高表達，在裸鼠異位移植肺癌模型中，腫瘤細胞來源的細胞微泡攜帶的miR-214被受體T細胞攝取，靶向PTEN，促進Treg細胞增殖，促進Treg細胞分泌高水平的IL-10和TGF-β，發揮免疫抑制功能，從而促進腫瘤的生長[70]。

Treg細胞在腫瘤組織中浸潤與腫瘤的發生、發展密切相關，且Treg細胞占T細胞的比例越大，患者的預后越差[66，71]。T細胞或腫瘤細胞表達的miRNA可調控T細胞向Treg細胞的分化，T細胞表達的miR-19b、子宮頸癌細胞表達的miR-155、胃癌細胞來源的外泌體中的miR-451均抑制了Treg細胞的形成[72-75]。除抑制Treg細胞形成外，非小細胞肺癌細胞表達的miR-141還可通過抑制CXC趨化因子配體1和CXC趨化因子受體2的分泌，抑制Treg細胞進入腫瘤微環境，從而抑制非小細胞肺癌的轉移[76]。減少腫瘤微環境中Treg細胞的形成或抑制其被招募進入腫瘤微環境，可緩解微環境對抗腫瘤免疫應答的抑制，從而抑制腫瘤的轉移和術后復發。

4 小 結

腫瘤免疫療法在抗腫瘤治療中發揮著日益重要的作用，但具有免疫抑制特征的腫瘤微環境也使嵌合抗原受體T細胞免疫療法等無法成功地應用于實體瘤。因此，如何進一步緩解腫瘤微環境對免疫應答的抑制作用，是抗腫瘤免疫療法應用于實體瘤需要解決的一大難題。免疫細胞、腫瘤細胞表達的miRNA調控著腫瘤微環境中的免疫應答，介導著腫瘤細胞與免疫細胞的相互作用，在腫瘤進展中發揮著重要作用。此外，miRNA也可作為腫瘤診斷、治療、判斷預后的生物標志物，具有臨床應用潛力?；谀[瘤微環境中miRNA對免疫細胞的調控機制，尋找新的治療靶點，對于改善臨床腫瘤免疫治療具有重要意義。