降鈣素原在細菌性腦膜炎診斷和治療中的應用進展

由志朋，謝春成

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

細菌性腦膜炎是一種神經系統急重癥，若治療不及時可導致患者死亡[1]。因此，如何早期診斷細菌性腦膜炎成為近年來人們研究的重點。C反應蛋白、白細胞介素-6等傳統炎癥指標在診斷細菌性腦膜炎時缺乏特異性，準確性差；腦脊液細菌培養雖為診斷細菌性腦膜炎的“金標準”，但其培養周期較長，且在使用抗生素的情況下，腦脊液細菌培養的陽性率較低，無法對細菌性腦膜炎進行及時有效的診斷。因此，尋找一個理想的炎癥指標對于細菌性腦膜炎的診斷及預后顯得尤為重要。降鈣素原(procalcitonin，PCT)作為一種新型炎癥指標，在細菌感染初期便可迅速升高，而在病毒感染時其水平不升高或升高不明顯。目前，PCT已被廣泛應用于感染性疾病的早期診斷[1]。研究發現，PCT在細菌性腦膜炎的早期診斷、指導藥物使用、監測病情變化及預測預后等方面有重要的參考價值[1]?，F就PCT的生物學特征及其在細菌性腦膜炎中的臨床應用價值予以綜述。

1 PCT概述

1.1PCT的分子生物學結構及病理生理機制 PCT是降鈣素的前體物質之一，是一種由116個氨基酸組成的肽類物質，分子量為13 000[2]。其編碼基因位于第11號染色體上，轉錄表達后只有少量的PCT被釋放到血液循環中，健康人體中PCT<0.05 μg/L，常規條件下無法測得[1]。正常條件下，PCT由甲狀腺髓質細胞參與合成分泌[3-4]。另外，肺和腸道組織中的內分泌細胞也產生和分泌PCT[1]。

關于PCT的病理生理機制有多種假說，但學者認為PCT可能與鈣的代謝、細胞因子以及一氧化氮合成有關[3]。在細菌感染時，PCT的合成和分泌不局限于神經內分泌細胞，內毒素和其他細胞因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α)可刺激機體產生大量PCT[1]。在病毒感染時，γ干擾素會抑制PCT的產生[1]。研究表明，PCT本身不具有致病性，但其可以加重炎癥級聯反應[1]。有研究者向健康倉鼠體內注射大量PCT發現，倉鼠未產生明顯的不良后果，但當向處于感染狀態且體內PCT已升高的倉鼠體內注射大量PCT時，倉鼠的死亡率達100%，故認為PCT需借助其他炎癥因子才能發揮毒性作用；且在嚴重感染的倉鼠和豬中，PCT的免疫中和作用可以減輕膿毒癥并提高存活率[5]。這表明，PCT的免疫中和作用在膿毒癥中可能具有治療潛力。

在細菌性腦膜炎中，腦脊液PCT也會升高。有研究者認為，這是由于血腦屏障受到破壞，血清PCT大量進入腦脊液所致[6]；但有研究發現，在細菌性腦膜炎中小膠質細胞和腦膜細胞過表達Toll樣受體，這可能與腦脊液PCT升高有關[7]。目前，有關中樞神經系統細胞是否存在合成和分泌PCT尚存在爭議，有待進一步研究。

1.2PCT的代謝特點 PCT水平在細菌感染后迅速升高，2～4 h后血漿中可檢測到，24～48 h達到高峰，2～3 d恢復正常，其半衰期為25～30 h[8]。PCT在生物體內含量的下降取決于新生成PCT與其在血漿中被清除速率之間的平衡，PCT的生物活性較穩定，在室溫下收集標本24 h后，PCT水平約下降12%，之后每4小時約下降6%，此外PCT不需要特殊儲存條件，只需常規試驗方法收集和儲存。PCT主要通過蛋白質分解降解，目前其代謝排出途徑尚不明確，血漿PCT的腎臟清除率較低，腎衰竭患者體內PCT水平并無明顯升高，半衰期也未見顯著延長，表明腎臟并不是PCT的主要代謝器官，具體相關機制有待進一步研究。

1.3PCT的應用現狀 自Assicot等[9]首次報道PCT可作為細菌感染的早期標志物后，PCT在診斷細菌感染中的作用越來越受到人們的重視。PCT于細菌感染時水平升高，是診斷細菌性感染敏感且特異的標志物[10]。目前，PCT已被廣泛應用于急診科、重癥醫學科、兒科、器官移植科等領域感染性疾病的早期診斷，且還可用于評估疾病的嚴重程度[11-12]；對于一些與感染難以辨別的疾病，如急性胰腺炎、免疫性疾病等PCT也具有一定的鑒別能力[13]。但目前有關PCT在上述疾病中的應用研究相對較少，其在上述疾病中的臨床應用價值有待進一步證實。

2 PCT在細菌性腦膜炎中的臨床應用

腦膜炎的預后取決于早期診斷、快速確定病因和及時、適當的抗生素治療。目前，診斷細菌性腦膜炎主要依靠臨床癥狀、體征、腦脊液炎癥指標和腦脊液細菌培養等，細菌性腦膜炎患者常有發熱、顱內高壓(頭痛、嘔吐、意識障礙)以及腦膜刺激征(頸強直、布魯津斯基征、克氏征陽性)等表現。另外，細菌性腦膜炎患者的血液和腦脊液炎癥指標也會產生相應的變化，但通常情況下，在入院數小時內醫師所獲得的臨床和實驗室數據并不可靠；腦脊液細菌培養是診斷術后細菌性腦膜炎的“金標準”，細菌培養的陽性率最高可達80%，但在已使用抗生素治療的患者中，腦脊液細菌培養的陽性率低于50%，且其培養周期長，一般需要3～5 d，無法對細菌性腦膜炎做出及時有效的診斷。因此，臨床需要一種理想的炎癥標志物來提高細菌性腦膜炎診斷的準確性。而PCT的生物學特性決定了其在診斷細菌性感染中具有較高的敏感性和特異性，同時還可以較好的指導抗生素使用和評估病情及預后。

2.1早期診斷 早期診斷可有效降低細菌性腦膜炎的死亡率，PCT在細菌感染2 h后便可在血液中測出，其反應動力學優于C反應蛋白、血白細胞計數、紅細胞沉降率等炎癥指標，在早期診斷細菌性腦膜炎時優勢明顯[1]。研究表明，PCT在嚴重的病毒感染和非炎癥反應中水平不升高或升高不明顯，因此PCT在鑒別細菌性和病毒性感染方面具有潛在的應用價值。一項Meta分析顯示，PCT可以有效鑒別成人細菌性和病毒性腦膜炎，其靈敏度和特異度分別為90%和98%[14]。Viallon等[15]對179例疑似腦膜炎患者進行腦脊液參數(細胞學、蛋白質、葡萄糖、乳酸)和血清參數(C反應蛋白、血清PCT)檢測發現，與其他指標相比，血清PCT在鑒別細菌性和病毒性腦膜炎中具有更高的價值。另有研究發現，在兒童細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎中，血清PCT也具有較高的診斷價值[16]。Chaudhary等[16]對50名年齡為3個月至15周歲懷疑腦膜炎兒童的研究發現，以血清PCT≥0.5 μg/L為閾值，其診斷細菌性腦膜炎的特異度和靈敏度分別為95.45%和84.61%。國內研究證實，PCT在兒童細菌性腦膜炎中具有較高的診斷價值[17]。此外，PCT在開顱術后細菌性腦膜炎中也具有較高的診斷價值。Omar等[18]通過對36例重度顱腦損傷合并腦室造瘺術術后患者動態監測血清PCT和C反應蛋白水平發現，術后感染組的血清PCT水平顯著高于對照組，但兩組C反應蛋白水平比較差異無統計學意義。有研究對93例開顱術后疑似細菌性腦膜炎患者的PCT水平進行監測發現，血清和腦脊液PCT診斷開顱術后細菌性腦膜炎的敏感性和特異性均高于其他炎癥指標[19]?？股氐氖褂脮档湍X脊液細菌培養的陽性率，對診斷結果造成影響。而PCT的代謝受藥物影響較小，研究表明在使用抗生素的情況下，PCT仍是診斷細菌性腦膜炎敏感性和特異性較高的炎癥標志物[10]。Abdelkader等[20]研究發現，細菌性腦膜炎患者在經過抗感染治療72 h時血清PCT水平較治療開始時下降，但其血清水平仍明顯高于無菌性腦膜炎患者，這表明在感染治療72 h內，血清PCT仍具有較高的診斷價值。同時有研究發現，結核性腦膜炎患者的血清PCT水平明顯低于細菌性腦膜炎患者，造成這一現象的原因可能與結核分枝桿菌的致病機制不是內、外毒素有關[21]。這提示，高水平PCT對于結核性腦膜炎具有一定的排除意義。

然而，PCT對于鑒別細菌感染類型的作用有限，如無論是在原發性細菌感染、繼發性細菌感染還是單純細菌感染或病毒合并細菌感染中，PCT水平均可能升高，故其不能有效鑒別上述感染類型。但也有研究發現，革蘭陰性菌患者腦脊液的PCT水平高于革蘭陽性菌患者[1]，這為今后的研究提供了一種新思路。

2.2監測病情變化及指導用藥 細菌性腦膜炎的致殘率和死亡率較高，而抗生素的使用大大改善了術后細菌性腦膜炎的預后。英國抗菌藥物學會建議，對所有腦膜炎患者進行抗菌藥物治療[22]?？梢?，及時有效的抗生素治療可以改善細菌性腦膜炎的預后。目前，臨床治療細菌性腦膜炎主要為經驗用藥，當患者懷疑為細菌性腦膜炎時，首先選用易通過血腦屏障的抗生素，當治療72 h后效果不佳時則考慮更換藥物，因此如何準確評估抗生素的療效，及時調整抗生素的使用仍困擾著臨床醫師。

近年來，一系列研究表明治療期間監測血清PCT水平有助于療效的評估，PCT水平持續升高提示感染加重，反之PCT水平下降提示病情好轉或感染得到控制[23-25]。另外，監測血清PCT水平還可以減少不必要的抗生素使用及耐藥菌的產生[23-24]。在抗生素使用有效的情況下，PCT下降的時間早于臨床癥狀的改善，有研究證明，PCT在感染得到控制時其水平在24 h內下降50%[25]，故臨床監測血清PCT水平可及時有效評估病情變化。一項研究評估了PCT在神經系統感染性疾病治療中的作用，研究者分別于治療前、治療后24 h、72 h測量患者的血清PCT水平，結果發現在治療72 h后，癥狀改善患者的血清PCT水平明顯低于癥狀無改善者[26]。有學者通過監測血清PCT水平在治療腦膜炎中的動態變化發現，與入院時相比，治療72 h和1周后血清PCT水平明顯下降，故認為動態監測血清PCT水平變化可以觀察抗生素療效并指導其臨床應用[8]。楊曉文等[27]研究表明，在重度顱腦損傷并發顱內感染患者的治療中，PCT監測組抗生素療程平均為(12.35±2.45) d，對照組抗生素療程平均為(15.78±2.69) d，PCT監測組患者的抗生素療程明顯短于對照組。孫巧松等[28]的研究也證實，依據PCT水平變化進行抗感染治療，可以縮短抗生素的使用時間。上述研究結果提示在臨床工作中，動態監測患者血清PCT水平可以在一定程度上縮短抗生素的療程，從而可以在不影響療效的前提下縮短抗生素暴露時間且還可以減輕患者的經濟負擔。目前認為若治療前72 h內，PCT水平每日較前一日下降30%以上，則認為治療有效，可繼續原治療方案；若PCT水平持續不下降或下降不明顯則認為治療無效，需調整治療方案；若PCT水平較初始水平下降80%～90%，則建議停用抗生素[29]。這提示，在臨床如果依據PCT的起始水平以及動態變化來決定抗生素的使用可能取得較好的療效。

2.3評估病情嚴重程度及預測預后 一項微生物研究表明，血清PCT水平越高，血培養陽性所需時間越短，血培養陽性所需時間在很大程度上取決于細菌負荷量[30]；有研究顯示，血漿內毒素水平可以反映細菌負荷量，并與血清PCT有很好的相關性[31]，即PCT水平與細菌感染的嚴重程度有很強的相關性，PCT水平越高提示患者感染越嚴重。吳先華和汪勇軍[32]關于血清PCT在開顱術后顱內感染預后價值的研究顯示，在發生術后顱內感染患者中，PCT>10 μg/L患者的死亡率顯著高于PCT<10 μg/L患者。Kim等[21]對26例結核性腦膜炎、70例細菌性腦膜炎及49例病毒性腦膜炎患者的血清PCT水平進行Logistic回歸分析發現，血清PCT>0.4 μg/L是判斷結核性腦膜炎預后不良的獨立指標，且血清PCT水平與格拉斯哥昏迷評分呈負相關；在 Park等[33]的研究中，血清PCT>7.26 μg/L是細菌性腦膜炎患者死亡的獨立預測因子。因此，血清PCT在評估細菌性腦膜炎患者病情的嚴重程度方面具有潛在的應用價值，且高水平血清PCT提示患者病情嚴重或預后不良。

3 PCT的局限性

PCT不只在感染性疾病中升高，在一些應激狀態(重大外傷、大手術、燒傷)下PCT也可以在數天內維持0.5～2.0 μg/L的水平，而在某些自身免疫性疾病(腎病綜合征、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎等)中，其水平也可在 0.5 μg/L 以上[34]。所以在臨床中，PCT還需與其他指標或臨床癥狀及詳細的體格檢查相結合才能準確診斷菌性腦膜炎。此外，關于PCT的臨床應用還需明確以下幾個問題：①有文獻報道，細菌內毒素是誘導PCT產生的最強刺激因子[1]，但尚未有文獻明確PCT診斷細菌性腦膜炎的準確性與依賴內毒素致病的細菌種群相關。②選擇采用PCT的絕對水平值還是其變化趨勢幫助臨床醫師決策尚存在爭議。③目前雖然有關PCT的研究較多，但由于實驗方法、檢測手段不同以及選擇偏倚的存在，使得PCT診斷感染、指導用藥及預測預后的閾值難以界定。

4 小 結

一個理想的炎癥標志物有助于臨床醫師對細菌感染的早期診斷和治療決策的選擇，并幫助臨床醫師評估病情程度及預測預后，在這些方面，PCT較其他常用炎癥標志物更具參考價值。PCT除可作為細菌性腦膜炎的早期診斷和治療中一項具有重要參考價值的輔助手段外，在一定程度上，監測PCT還可以減少腰穿次數，減輕患者痛苦。但同時也要注意PCT的局限性，隨著人們對PCT研究的不斷深入，相信PCT將在臨床發揮越來越重要的作用。