硼替佐米誘導的周圍神經病變相關診治進展

陳軍，許芳，唐宇鳳，朱煥玲

(1.四川大學華西醫院血液科，成都610041； 2.綿陽市中心醫院 a.血液科，b.神經內科，四川 綿陽621000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是我國血液病學中的常見腫瘤，在很多國家血液系統惡性腫瘤中居第二位[1]。MM無法治愈，且伴有較高的復發率、病死率[2]。隨著蛋白酶體抑制劑的出現，MM患者的生存期有了顯著提高。第一代蛋白酶抑制劑硼替佐米(bortezomib，BTZ)已廣泛應用于新診斷和復發/難治性MM的治療，可顯著改善MM的療效[3]。然而，BTZ在延長患者生存時間的同時，相關不良反應也會影響患者的生活質量，如血液學毒性、周圍神經病變(peripheral neuropathy，PN)、感染、帶狀皰疹以及消化道癥狀等。其中，BTZ誘導的周圍神經病變(bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN)是最常見的非血液學不良反應[4]。BiPN的出現不僅對患者的生活質量產生負面影響，在醫療過程中也給患者帶來巨大的經濟負擔。有研究表明，與對照無PN的患者相比，每位MM治療引起的PN患者的治療費用平均每月增加約1 500美元[5]。第二代蛋白酶抑制劑(如卡非佐米)已被批準用于治療復發性和難治性MM，雖然其系統性不良反應可能較第一代蛋白酶抑制劑(如BTZ)少，但目前仍未被廣泛使用，且其治療費用昂貴。因此，BTZ仍是臨床上最常見、使用最廣泛的抗MM的一線藥物，但由于MM的發病機制、診療方法尚未完全明確，所以仍是研究熱點?，F就BiPN的相關診治進展予以綜述。

1 發病機制

蛋白酶體抑制劑主要抑制26S蛋白，破壞蛋白的調節，中斷各種細胞信號轉導途徑，導致細胞周期停滯、細胞凋亡及血管生長受抑，從而發揮抗腫瘤作用。而BiPN的機制可能涉及細胞線粒體、內質網損傷、誘導神經細胞凋亡、神經營養因子失調、炎癥反應等多方面因素。目前，BiPN的確切機制尚不十分清楚，可能包括以下幾種。

1.1BTZ的靶向損傷 BTZ靶向損傷背叢神經節細胞、神經軸突和神經骨架，從而引起周圍神經受損。Cavaletti等[6]對BTZ引起的神經毒性進行了臨床前研究，并首次建立了BiPN的大鼠模型，結果顯示，BTZ可引起背叢神經節細胞細胞核和細胞器損害，包括細胞核DNA損傷、線粒體功能障礙、內質網應激反應以及細胞內囊泡形成等。除了背叢神經節細胞外，神經軸突的Schwann細胞及骨架改變也是導致BiPN形成的機制，Bruna等[7]在小鼠模型中復制了BiPN，結果發現，有髓鞘和無髓鞘纖維均有輕度減少，且主要累及周圍神經中的大C纖維，同時無髓鞘的軸突中存在異常的囊泡內含物；進一步研究發現，軸突和髓鞘的結構發生了改變，主要通過神經軸的逆向轉運而最終影響背叢神經節細胞。BiPN的另一個細胞內靶標為微管蛋白，Poruchynsky等[8]用BTZ處理不同的細胞系，如SY5Y和KCNR(神經母細胞瘤9、HCN2和8226 MM)細胞，證明蛋白酶體抑制劑可以增加細胞內微管蛋白的聚合，可能進一步引起周圍神經損害，并可增加治療過程中的細胞毒性作用。

1.2代謝因素 神經毒性作用通過瞬時釋放細胞內鈣離子(Ca2+)存儲，導致線粒體Ca2+內流，而線粒體內Ca2+水平升高導致胱天蛋白酶活化，進而誘導細胞凋亡[9]。BTZ可使內質網釋放Ca2+增多，并誘導激活以線粒體為基礎的凋亡途徑；此外，線粒體功能障礙可能導致氧化應激，并激活離子通道瞬時受體電位錨蛋白1，從而引起神經元損傷，這與患者典型的BiPN癥狀一致[10]。另外，BiPN涉及核因子κB途徑，有證據表明，BTZ能夠抑制核因子κB，繼而導致神經生長因子和腦源性生長因子水平降低，使神經元存活率發生改變[11]。

1.3炎癥反應 炎癥反應在神經變性過程中起著關鍵作用。蛋白酶體抑制劑可誘導神經元細胞中的促炎反應和炎癥過程的改變，這與BiPN有關[12]。有學者在神經毒性大鼠模型中測試了腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)對神經病變演變的影響，結果表明，BTZ可引起TNF-α表達的慢性增加，TNF-α參與了神經病變的發生和發展，同時還可能引起乙酰肝素酶的增加并激活硫酸乙酰肝素片段的產生，從而觸發TNF-α及其他炎癥細胞因子的釋放[13]?？筎NF-α治療降低了BTZ引起的神經毒性，進而支持上述論點。

2 BiPN的診斷

隨著MM患者生存時間延長，MM周圍神經病變(multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN)的發生率也逐漸升高，但目前國際上尚無統一針對MMPN的診治指南。對MMPN的診斷并不難，臨床癥狀、神經系統查體以及肌電圖檢查符合周圍神經損害，且病前有使用BTZ病史者均應考慮MMPN。但BiPN有一定特點，根據2015年MMPN中國專家共識，BiPN的診斷主要包括病史、相關臨床癥狀和體征以及神經系統檢查3個方面，其中神經系統檢查又包括體格檢查(感覺神經、運動神經、自主神經)和神經電生理檢查兩個方面[14]。

2.1臨床癥狀 BiPN的癥狀仍然符合周圍神經損害的一般臨床癥狀，但BiPN的主要癥狀依次為疼痛、感覺異常、運動神經障礙以及自主神經癥狀，伴隨疼痛的患者疼痛程度多為中、重度，病變部位多位于肢體遠端，常累及腳趾和腳跟、指尖和手掌，疼痛性質多為銳痛、燒灼樣疼痛等，神經系統查體常提示痛覺減退或消失[4,14-15]。Velasco等[16]通過總結分析發現，BiPN開始出現在BTZ治療的第二個周期中。

BiPN感覺障礙包括肢體的淺感覺和深感覺減退、感覺異常(麻木、冷熱感、針刺感、蟻走感)等，癥狀通常從下肢末梢開始，由遠端至近端呈“手套和襪套”樣擴散；隨著病情進展，嚴重的BiPN神經系統檢查可發現患者腱反射消失和本體感覺減退，從而出現共濟失調和步態障礙等臨床表現，使患者跌倒風險增加，有這類癥狀的患者治療后也很難恢復日常生活及病前的工作狀態[17-19]。另外，多項研究發現，在伴隨感覺神經受累情況下，后期也通常引起運動神經受累的相關性PN，導致遠端肢體的肌肉痙攣、震顫或無力，尤其以雙下肢遠端無力更為常見，多引起行走困難；若累及手指可導致精細運動障礙(如書寫、轉動鑰匙及扣紐扣困難等癥狀)，患者生活質量嚴重降低[9,19-20]。BiPN單獨累及自主神經較少見，多在感覺或運動癥狀基礎上出現自主神經癥狀。曾有文獻報道，BiPN引起的自主神經相關癥狀表現為直立性低血壓、心動過緩或暈厥等心血管系統癥狀以及尿潴留、性功能障礙等泌尿生殖器系統癥狀和腹瀉、便秘、腸梗阻等消化系統癥狀，而腹瀉及便秘是最常見的自主神經受損癥狀[21]。

2.2肌電圖改變 肌電圖檢查是PN神經系統查體的延伸，可發現早期或不典型的神經損害，神經傳導檢查(nerve conduction study，NCS)是判定PN最常用的方法。臨床上常通過NCS協助區分神經系統病變與非神經系統病變，通過NCS可以鑒別PN的損傷類型、明確部位及嚴重程度[22]。神經傳導研究提示，MMPN主要為感覺性或混合性軸突損傷的多發性PN表現，多數情況下類似于吉蘭巴雷綜合征肌電圖改變(如感覺動作電位波幅降低或消失)，伴有脫髓鞘改變的患者臨床癥狀更嚴重，可出現復合肌肉動作電位波幅的降低[23]。

目前，針對MMPN神經傳導的研究較少，Chaudhry等[24]的一項前瞻性針對27例MMPN患者進行肌電圖檢查的研究顯示，其中23例患者以軸突損傷為主，NCS主要表現為動作電位波幅減小，而運動潛伏期和傳導速度未見顯著變化，另有3例患者以脫髓鞘損傷為主，表現為傳導速度減慢、部分運動傳導阻滯以及F波潛伏期延長等，提示神經傳導受損以脫髓鞘為主要表現的患者神經癥狀更為嚴重，與無脫髓鞘病變的MM患者相比，存在脫髓鞘患者的中位總神經病變評分更高；27例患者中有14例患者進行了皮膚活檢，病理顯示下肢遠端表皮內神經纖維的密度降低，而下肢近端表皮內神經纖維密度卻無改變。BiPN患者典型的NCS改變包括感覺神經動作電位幅度降低或消失以及嚴重情況下復合肌肉動作電位降低，在神經損傷以脫髓鞘為主時，神經電生理檢查可發現其感覺傳導速度和運動傳導速度減慢，而輕癥患者很少出現遠端肢體感覺傳導速度和運動傳導速度改變，特別是對于那些伴隨疼痛的BiPN患者，雖然小感覺纖維損害顯著，但神經傳導速度卻正常[23]；肌電圖檢查發現，肌肉存在失神經支配現象[20]。因此，當患者伴隨明顯的臨床癥狀，而NCS只表現為局限性傳導阻滯或未發現異常時，可能需要進行皮膚活檢或者后續多次復查NCS來進一步明確。BTZ引起周圍神經損傷以遠端的小纖維損傷為主，且多為肢體末梢受累。目前國內外有關BiPN的NCS研究數量及樣本量均較少，有待更大樣本量的前瞻性研究進一步分析。

3 BiPN的治療

肢體末梢疼痛及感覺障礙是BiPN患者最常見、最影響患者日常生活的癥狀。既往研究發現，患者合并糖尿病、維生素缺乏癥、濫用酒精或病毒感染等均會使BiPN的發生率增加[15]。截至目前，仍沒有可以完全預防和治療BiPN的方法，雖然預防性治療的臨床證據較少，且尚無專門針對BiPN治療的相關研究，但一定的神經保護和對癥治療可以提高患者的生活質量。

3.1神經保護 目前針對BiPN進行神經保護治療的研究較少。一項針對BiPN藥物基因組的研究已經開展了近十年，但其研究結果尚不成熟，仍不能預測BiPN的發生[25]。Maschio等[26]的研究提示，早期一定的神經保護干預措施能減少BiPN的發生，該項研究納入18例新診斷的MM患者，BTZ治療前6個月內接受二十二碳六烯酸和α-硫辛酸干預，經過6個月的隨訪，通過肌電圖檢查和量表評估來判斷使用保健食品是否可以預防BiPN≥2級[美國國立癌癥研究所常見不良事件標準(The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC 4.0)]的發生，結果發現，與基線相比，無2級以上PN病變的發生，10例患者為1級PN，8例完全無BiPN。一項單中心隨機對照試驗對65例新診斷為MM的患者在使用BTZ前給予大劑量靜脈注射甲鈷胺，結果發現，與未靜脈注射甲鈷胺者相比，大劑量靜脈注射甲鈷胺者BiPN的發生率降低(29.63%比55.26%,P<0.05)[27]。雖然這些研究結果均提示給予神經保護可能會降低BiPN的發生率，但缺乏大樣本、隨機試驗證實。

研究發現，誘導治療期間與每周2次BTZ治療相比，每周1次BTZ治療者BiPN的發生率顯著降低，且每周1次BTZ治療的患者中只有3%發生了>2級的PN( NCI-CTC 4.0)，每周2次BTZ治療的患者中有16%發生了嚴重>3級的PN( NCI-CTC 4.0)，提示藥物劑量與BiPN的發生有關[28]。BiPN易發生于中位治療2～3個月后，多出現在第5個治療周期前，隨后達到穩定期[29]。這表明，神經毒性與藥物劑量有關，但不是單純的累積劑量效應關系[9]。另有研究發現，皮下注射較靜脈注射BTZ能減少BiPN的發生[27，30]。因此，對于計劃進行BTZ治療的患者，持續的神經功能監測以及根據指南及時地進行劑量和療程的調整，是預防BiPN惡化或發展的有效方法。此外，減少藥物劑量及給藥頻次可改善或延緩BiPN的癥狀[31]。

3.2對癥治療 對癥治療可改善患者的生活質量。肢體遠端的神經病理性疼痛和感覺障礙是BiPN最常見且最嚴重的癥狀。臨床工作中，考慮到BiPN癥狀與化療引起的PN導致的周圍神經損害有一定的相似，因此目前BiPN的治療主要參考化療引起的PN治療方案，針對BTZ引起的神經性疼痛提供對癥支持治療。目前針對神經性疼痛的處理，建議采用以下用藥順序：一線用藥，如抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林、三環類抗憂郁藥物阿米替林或丙米嗪等；二線用藥，如鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物，對于急性重度疼痛者也可作為一線用藥；三線用藥，如抗癲癇藥或氯胺酮，特殊情況下也可作為二線用藥[14,32]。其中，阿米替林可能是治療神經疼痛的有效藥物，研究發現，局部應用10%的阿米替林4周后，患者疼痛程度顯著降低[33]。

有學者對231例疼痛性周圍神經病變患者進行研究發現，與安慰劑相比，使用度洛西汀治療5周能明顯緩解疼痛和下肢麻木；在使用度洛西汀治療的患者中有59%的患者表示疼痛減輕，而安慰劑治療者只有38%的患者疼痛減輕[34]。但目前尚無證據證明度洛西汀可預防BiPN。許多MM患者合并焦慮癥、失眠和抑郁癥，輔助抗抑郁藥將改善這些心理癥狀。Bobylev等[35]通過小鼠實驗發現，使用有絲分裂驅動蛋白Eg5抑制劑單星素可改善軸突損傷的形態和感覺神經功能，提示Eg5可作為BiPN的治療選擇，但尚需臨床試驗進一步證實。另外，使用神經妥樂平、神經生長因子等，穿寬松衣服及鞋襪、溫水足浴、針灸等輔助治療也對癥狀改善有一定作用[36]。

對癥治療中，最常見的為止痛治療，但在大劑量止痛治療時，患者的耐受性較差，且不會因為劑量增加而得到顯著效果。因此，為了最大程度減少藥物不良反應和藥物依賴風險，應謹慎選擇，并遵循“從低劑量開始，緩慢加量”的原則，特別是對于阿片類藥物[37]。

4 小 結

BiPN符合周圍神經損害的一般癥狀，多從四肢遠端起病，常表現為四肢遠端疼痛及感覺障礙。神經電生理檢查可發現感覺神經動作電位波幅降低或減退，復合肌肉動作電位波幅降低，嚴重者可出現感覺傳導速度和運動傳導速度減慢，部分患者可出現失神經支配現象。BiPN的管理對臨床醫師仍是一項重大挑戰，到目前為止，尚無治愈BiPN的方法。在治療過程中進行定期的神經癥狀檢測和BTZ的劑量調整是改善患者生活質量的關鍵，同時給予預防性和對癥支持治療可以提高患者的生活質量，而及早發現、及早干預對于BiPN的管理至關重要。