系統評價地佐辛不同給藥方式在神經阻滯麻醉中臨床應用效果

吳佑蕾 李永慶（通訊作者） 朱民強 陳麗麗

（上海市普陀區利群醫院麻醉科 上海 200333）

周圍神經阻滯是臨床麻醉中常用方法，具有對生理功能干擾小的優點，缺點是神經阻滯麻醉不全發生率高[1]。臨床麻醉中的神經阻滯麻醉不全時常需要經靜脈輔助給予阿片類鎮痛藥物，提高患者舒適度。然而阿片藥物會出現惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制等不良反應。近幾年局麻藥復合地佐辛用于神經阻滯的研究文獻較多，但是結論不一，缺乏統一標準和系統性評價。本研究將局麻藥復合地佐辛用于神經阻滯的隨機對照試驗文獻進行系統評價。

1.資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、大醫醫學搜索、維普、中國知網和萬方數據庫，文獻檢索起止時間均從建庫至2020 年1 月。同時，手檢納入研究的參考文獻。

以Cochrane Library 為例，英文檢索詞為：

#l Dezocine → #2 Brachial plexus block → #3 Ropivacaine → #4 #1AND#2AND#3 → #5 randomized controlled trials → #6 #5AND#4

以維普為例，中文檢索詞為：

#l 地佐辛 → #2 臂叢神經阻滯 → #3 羅哌卡因 → #4 #1AND#2AND#3 → #5 隨機對照試驗 → #6 #4AND#5

1.2 資料提取

提取文獻基本資料包括：姓名、年份、研究設計的信息、病例數、干預措施、對照措施、神經阻滯部位、隨訪時間、結局指標、目標事件及總體樣本數目。由兩位研究者獨立按設計表格要求提取資料并交叉核對提取的文獻資料，如遇分歧，通過討論或根據第三位研究人員的意見解決。

1.3 納入與排除標準

遵照“PICOS”原則[2]，本Meta 分析的納入標準為：（1）研究設計類型為隨機對照試驗（RCT）；（2）以局部麻醉復合地佐辛溶液作為神經阻滯藥作為觀察組；（3）以單純局部麻醉藥溶液作為神經阻滯藥并靜脈注射地佐辛作為對照組；（4）主要結局指標：①感覺阻滯起效時間（是指臂叢神經阻滯完成至感覺開始消退的時間），②麻醉起效時間（是指臂叢神經阻滯完成至鎮痛完善可進行手術的時間），③鎮痛持續時間（是指痛覺完全消失至患者術后疼痛出現的時間或者要求鎮痛藥的時間），④運動阻滯起效時間，⑤運動阻滯持續時間；⑥術后VAS 評分；⑦次要結局指標為：惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制等。排除標準為：（1）質量較差、數據不完整及重復報道的文獻；（2）觀察組或對照組的樣本數量＜20 的文獻；（3）非隨機對照試驗。

1.4 方法學質量評價

由兩位研究者獨立進行文獻質量評價，并通過討論解決分歧。納入研究的方法學質量評價采用Cochrane 風險偏倚評估工具[3]。采用Jadad 量表[4]進行方法學質量評分，評分內容：①隨機方法，只表明使用隨機方式為1 分，描述正確的隨機方式為2 分；②分配隱藏，分配不清為1 分，分配恰當為2 分；③盲法，只敘述使用盲法為1 分，敘述正確使用雙盲為2 分；④失訪及失訪的原因，詳細敘述原因為1 分，滿分共7分，1 ～3 分為低質量文獻，4 ～7 分為高質量文獻；

1.5 統計學方法

統計學分析用Cochrane 協作網提供的RevMan5.3 軟件進行數據分析。連續變量數據用均數差（MD）或標準均數差（SMD）及其95%CI 表示。依據異質性的因素，當各研究之間異質性較低的情況（I2＜50%）時，用固定效應模型進行Meta 分析；當各研究之間存在異質性較高（I2＞50%）時，用隨機效應模型對進行Meta 分析，不完整數據的處理采用描述性分析。發表偏倚使用Revman5.3 軟件提供的漏斗圖進行定性分析。計數資料用卡方檢驗和I2檢驗方法檢驗異質性，若異質性顯著（P＜0.1，且I2＞50%），用隨機效應模型分析，不存在異質性（P＞0.1 且I2＜50%）時，用固定效應模型分析。Meta 分析的檢驗水準為ɑ=0.05，發表偏倚情況使用Revman5.3 軟件提供的漏斗圖進行定性分析。

2.結果

2.1 文獻檢索及納入研究基本特征

根據檢索策略共檢出169 篇文獻，最終納入10 篇RCT，均為中文，納入研究流程圖（見圖1）。納入研究的基本特征（見表1）。納入研究方法學質量評價和結局指標（見表2）。

圖1 研究篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 感覺阻滯起效時間

7 篇隨機對照研究文獻[5，6，7，9，11，12，13]比較研究了感覺阻滯起效時間，觀察組與對照組患者各165 例，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2=87%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。結果表明與對照組相比較，觀察組感覺阻滯完善時間的Meta分析差異無統計學意義[SMD95%CI 為-0.53（-1.18，0.11），P=0.10]（見圖2）。

圖2 觀察組與對照組神經阻滯操作后感覺阻滯起效時間的Meta 分析

2.2.2 麻醉起效時間

3 篇文獻研究[8，10，14]比較研究了麻醉起效時間，觀察組與對照組患者各105 例，各研究間無異質性（P=0.95，I2=0%），故選擇固定效應模型行Meta 分析。結果表明觀察組和對照組麻醉起效時間無統計學差異[SMD=-0.22，95%CI=（-0.49，0.05），P=0.11]（見圖3）。

圖3 觀察組與對照組神經阻滯操作后術后麻醉起效時間比較的Meta 分析

2.2.3 鎮痛維持時間

10 篇文獻研究[5-14]比較研究鎮痛維持時間，觀察組與對照組患者各270 例，研究結果間有異質性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除9 個文獻后重新對文獻進行Meta 分析，結果均較穩定，文獻之間來自同一總體。Meta 分析結果顯示：局部注射地佐辛組鎮痛持續時間更長，兩組差異有統計學意義[SMD=1.75，95%CI=（0.71，2.78），P=0.0009]（見圖4）。

圖4 觀察組與對照組神經阻滯感覺維持時間比較的Meta 分析

2.2.4 運動起效、維持時間

4 篇文獻研究[6，9，11，14]比較研究了運動起效時間，觀察組與對照組患者各100 例，研究結果間有異質性（P＜0.005，I2=76%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除4 個文獻后重新對文獻進行Meta 分析，結果均較穩定，文獻之間來自同一總體。Meta 分析結果顯示：局部注射地佐辛組運動起效時間短，兩組差異有統計學意義[SMD=-1.08，95%CI=（-1.71，-0.45），P=0.0007]（見圖5）。

圖5 觀察組與對照組運動起效時間的Meta 分析

4 篇文獻研究[6，9，11，14]比較研究了運動維持時間，觀察組與對照組患者各100 例，研究結果間有異質性（P＜0.00001，I2=93%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除4 個文獻后重新對文獻進行Meta 分析，結果均較穩定，文獻之間來自同一總體。Meta 分析結果顯示：局部注射地佐辛組運動持續時間差異無統計學意義[SMD=1.11，95%CI=（-0.06， 2.28），P=0.06]（見圖6）。

圖6 觀察組與對照組運動維持時間的Meta 分析

2.2.5 術后VAS 評分

6 篇隨機對照研究文獻[5，6，7，10，12，14]提供了術后不同時間點VAS 評分數據。

2 篇隨機對照研究文獻[5，13]提供了術后4h 的VAS 評分的詳細數據，觀察組與對照組患者各40 例，各研究間無異質性（P=0.54，I2=0%），故選擇固定效應模型行Meta 分析。分析結果顯示：4h 的觀察組VAS 評分低于對對照組，分析有統計學意義[SMD=-2.10，95%CI（-2.66，-1.54），P=0.00001]（見圖7）。

3 篇隨機對照研究文獻[5，6，10]提供了術后24h 的VAS 評分的詳細數據，觀察組與對照組患者各100 例，各研究間無異質性（P=0.15，I2=48%），故選擇固定效應模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除2 個文獻后重新對文獻進行Meta 分析，結果均較穩定，文獻之間來自同一總體。分析結果顯示：24h 的VAS 評分低于對對照組[SMD=-0.69，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.00001]（見圖7）。

圖7 觀察組與對照組術后4h、24h 的VAS 評分Meta 分析

5 篇隨機對照研究文獻[5，7，10，12，13]提供了術后6h 的VAS評分的詳細數據，觀察組與對照組患者各145 例，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2=95%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除5 個文獻后重新對文獻進行Meta 分析，結果均較穩定，文獻之間來自同一總體。分析結果顯示：6h 的VAS 評分低于對對照組[SMD=-1.27，95%CI（-2.48，-0.07），P=0.04]（見圖8）。

3 篇隨機對照研究文獻[5，7，13]提供了術后8h 的VAS 評分的詳細數據，觀察組與對照組患者各65 例，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。分析結果顯示：8h的VAS評分無統計學意義[SMD=-1.18，95%CI（-3.32，0.97），P=0.28]（見圖8）。

5 篇隨機對照研究文獻[5，6，7，10，12]提供了術后12h 的VAS評分的詳細數據，觀察組與對照組患者各145 例，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機效應模型行Meta 分析。分析結果顯示：12h 的VAS 評分無統計學意義[SMD=-0.63，95%CI（-2.00,0.75），P=0.37]（見圖8）。

圖8 觀察組與對照組術后6h、8h、12h 的VAS 評分Meta 分析

2.2.6 不良反應

7 篇隨機對照研究文獻[5，6，7，8，9，10，14]對觀察組與對照組分別對惡心、嘔吐發生率進行了研究。觀察組200 例患者中發生惡心、嘔吐2 例，對照組200 例患者中發生惡心、嘔吐19 例，各研究結果間無異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示：觀察組惡心、嘔吐發生率比對照組更低，兩組差異有統計學意義[OR=0.19，95%CI=（0.07，0.53），P=0.002]（圖9）。

圖9 觀察組與對照組術后惡心、嘔吐發生的Meta 分析

7 篇隨機對照研究文獻[5,6,7,8,9,10,14]對觀察組與對照組分別對頭暈發生率進行了研究。觀察組200 例患者中發生頭暈10 例，對照組200 例患者中發生頭暈36 例，各研究結果間無異質性（P=1.00，I2＝0%），采用固定效應模型。結果顯示：觀察組頭暈的發生率比對照組更低，兩組差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI=（0.11, 0.49），P=0.0001]（圖10）。

圖10 觀察組與對照組術后頭暈發生的Meta 分析

2.3 發表偏倚

以出現惡心、嘔吐的研究做倒漏斗圖進行分析（見圖11），所選的文獻在圖中分布基本對稱，表明可能存在的偏倚較小。

圖11 觀察組與對照組出現惡心、嘔吐的例數比較的漏斗圖

3.討論

地佐辛屬于苯嗎啡烷類衍生物，是人工合成的混合型μ受體激動-拮抗劑，對κ 受體產生激動作用，屬于強效阿片類鎮痛藥[15]；作用于大腦、腦干和脊髓κ 受體產生脊髓鎮痛、輕度的呼吸抑制[16]。地佐辛與同類阿片藥物相比具有起效快、鎮痛作用強，不良反應輕微，藥物依賴性極低等特點[17]。有研究提示外周神經元表面存在阿片受體[18]，應用局麻藥物復合小劑量阿片類藥物進行神經阻滯麻醉，能延長感覺及運動神經阻滯時間[19]，增強術中、術后鎮痛效果[20]。另外，地佐辛注射在外周神經時，藥物代謝較靜脈注射時緩慢，故可使神經周圍濃度長時間維持在一個相對穩定的狀態中，故延長了地佐辛的作用時間。

本Meta分析結果顯示：與對照組相比較，觀察組感覺阻滯起效時間的Meta 分析差異無統計學意義；該結果與黨丹丹等[5，6，9，11，12]認為地佐辛局部注射的感覺阻滯起效時間比靜脈注射地佐辛短的結果不一致，可能與使用局部麻醉藥的種類、神經阻滯部位不一致有關。觀察組與對照組麻醉起效時間無統計學差異；該結果與安麗娜等[7，8，13]結果一致。術后8h、12h 的VAS 評分無統計學意義；該結果與黨丹丹等[5，13]認為地佐辛局部注射的8h、12h 術后VAS 評分比靜脈注射地佐辛的VAS 評分低的結果不一致，可能與使用局部麻醉藥的種類、神經阻滯部位不一致有關。觀察組鎮痛持續時間更長，兩組差異有統計學意義；與黨丹丹等[5-14]一致。術后4h、6h、24h 的VAS 評分低于對照組；該結果與周斌福等[6，7，10，12，13]的研究結果一致。觀察組運動起效時間短，兩組差異有統計學意義。觀察組惡心、嘔吐發生率更低，兩組差異有統計學意義。觀察組頭暈的發生率更低，兩組差異有統計學意義?？傊?，神經周圍注射地佐辛在鎮痛維持時間，術后鎮痛效果方面比靜脈使用地佐辛更好，且術后惡心、嘔吐、頭暈等不良反應更低。