替吉奧聯合伊立替康與雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期胃癌的療效觀察

雒雷鳴，趙偉峰，張永喜

新鄉醫學院第三附屬醫院1藥學部，2感染疾病科，3腫瘤內科，河南 新鄉4530030

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，中國乃至全球的發病率和病死率均較高，是嚴重威脅患者生命健康的惡性腫瘤之一[1]。胃癌早期發病隱匿，無典型的臨床癥狀，且胃鏡篩查率低，多數患者確診時已處于晚期，無法實施根治性手術治療，化療成為晚期胃癌的主要治療手段[2]。目前，臨床多采用多西他賽、紫杉醇、伊立替康及靶向藥物治療一線化療失敗的晚期胃癌患者，但療效參差不齊，尚未形成規范化的二線化療方案[3]。替吉奧和雷替曲塞均屬于新型抗腫瘤藥物，可有效提高晚期胃癌患者的臨床療效及對化療不良反應的耐受程度，但關于伊立替康聯合替吉奧、雷替曲塞的療效比較分析較少[4]。本研究比較替吉奧聯合伊立替康與雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期胃癌的療效，旨在為晚期胃癌患者二線化療方案提供選擇和依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月新鄉醫學院第三附屬醫院收治的一線化療失敗后采取二線方案化療的晚期胃癌患者。納入標準：年齡40～80 歲；病理學檢查確診為胃癌，且TNM 分期為Ⅳ期；美國東部腫瘤協助組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤1 分；既往接受過標準化一線方案化療；具有可測量病灶；治療前實驗室檢查指標及心電圖未見異常。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并無法控制的中樞神經系統轉移；合并嚴重心、肝、腎功能異常；存在化療禁忌證。根據納入和排除標準，本研究共納入80 例晚期胃癌患者，根據二線化療方案分為觀察組（n=42）和對照組（n=38），觀察組患者接受替吉奧聯合伊立替康治療，對照組患者接受雷替曲塞聯合伊立替康治療。觀察組男23 例，女19 例；年齡≤65 歲20 例，＞65 歲22 例；ECOG PS評分為0 分17 例，1 分25 例；病理類型：腺癌29 例，其他13 例；分化程度：低分化17 例，中高分化25例；原發部位：胃竇12 例，胃體16 例，賁門-胃底14例；轉移部位：1 個15 例，≥2 個27 例。對照組男20例，女18 例；年 齡≤65 歲17 例，＞65 歲21 例；ECOG PS 評分為0 分19 例，1 分19 例；病理類型：腺癌27 例，其他11 例；分化程度：低分化15 例，中高分化23 例；原發部位：胃竇10 例，胃體13 例，賁門-胃底15 例；轉移部位：1 個12 例，≥2 個26 例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受替吉奧聯合伊立替康化療，第1天，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，時間1.0～1.5 h；第1～14 天，替吉奧40 mg/m2，餐后口服，每天2 次，停藥1 周，3 周為1 個療程。對照組患者接受伊立替康+雷替曲塞化療，第1 天，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，時間1.0～1.5 h；第1天，雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，時間15 min，3 周為1 個周期。兩組患者化療前后均給予常規止吐止瀉處理，若發生嚴重不良反應立即給予對癥治療，化療2 個周期后評估近期療效，從化療之日起對患者進行為期1 年的隨訪，每月電話隨訪1 次。

1.3 觀察指標和評估標準

①依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）評估兩組患者的近期療效[5]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未發現發現新病灶，維持時間4 周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%，且維持時間4 周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮?。?0%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大20%及以上或有新的病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。收集觀察組患者性別、年齡、ECOG PS 評分、病理類型、分化程度、原發部位和轉移部位等臨床特征與化療療效間的關系。②遠期療效：依據隨訪期內無進展生存時間（progression-free survival，PFS）進行評價，PFS 指從采取二線化療方案首日起至第一次出現病灶增大或進展的時間或截止隨訪時間。③不良反應：參照抗癌藥物常見毒副反應分級標準[6]評估兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝功能損害、周圍神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉，分為0～4 級，0 級無不良反應，1 級為輕度反應，2 級為中度反應且可耐受，3 級為中度反應但不可耐受，4 級為重度反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計且方差齊性計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數和率表示，組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用Log-rank 進行檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀 察 組ORR、DCR 分 別 為57.14%（24/42）、76.19%（32/42），均高于對照組的34.21%（13/38）、52.63%（20/38），差異均有統計學意義（χ2=4.220，P=0.040；χ2=4.867，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不同臨床特征觀察組晚期胃癌患者化療療效的比較

依據RECIST 1.1 療效評價標準，42 例胃癌患者接受化療，有效24 例，無效18 例。不同性別、年齡、ECOG PS 評分、病理類型、原發部位晚期胃癌患者的化療療效比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；分化程度為低分化、轉移部位只有1 個晚期胃癌患者的化療療效優于分化程度為中高分化、轉移部位≥2 個的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征觀察組晚期胃癌患者化療療效的比較

2.3 遠期療效的比較

采用電話隨訪的形式進行為期1 年的隨訪，日期截止至2020 年1 月31 日，觀察組患者中位PFS為6.51 個月，長于對照組患者的4.35 個月，差異有統計學意義（χ2=9.049，P=0.003）。（圖1）

圖1 觀察組（n=42）和對照組（n=38）晚期胃癌患者的無進展生存曲線

2.4 不良反應發生情況比較

兩組不良反應主要為1～2 級，均無4 級不良反應，兩組患者惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝功能損害、周圍神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

手術切除是胃癌的最佳治療方式，但因胃癌發病隱匿，胃鏡普及率低，多數患者確診時已錯過了最佳的手術根治時期，即使進行手術切除，術后2年內也有50%～60%的患者出現復發及轉移，5 年生存率僅為10%～15%，預后較差[7]。對于晚期、復發或轉移性胃癌，一線治療方式是基于5-氟尿嘧啶或順鉑的聯合方案，但二線治療方案尚未形成統一的標準[8]。隨著伊立替康、替吉奧、雷替曲塞、曲妥珠單抗等藥物在臨床的應用，多數晚期胃癌患者獲得了生存獲益，但因曲妥珠單抗等靶向抗腫瘤藥物價格昂貴，使臨床應用受限，伊立替康、替吉奧、雷替曲塞等逐漸成為抗腫瘤藥物臨床研究的熱點及重點。

伊立替康屬于拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其代謝產物SN38 比藥物本身對拓撲異構酶Ⅰ的抑制作用更強，二者通過損傷DNA 單鏈結構，發揮抗腫瘤作用[9]。雷替曲塞屬于胸苷酸合成酶抑制劑，通過與胸腺嘧啶苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）競爭性結合葉酸結合位點，可抑制其活性，從而抑制DNA 合成；且雷替曲塞可被進一步代謝為對TS 活性抑制更強的多聚谷氨酸類化合物，進一步抑制腫瘤細胞的DNA 合成[10]。替吉奧是屬于新型氟尿嘧啶衍生物，包括替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶三種主要成分，其中奧替拉西鉀可降低替加氟所致的胃腸道不適，可提高藥物耐受性，且為口服抗腫瘤藥物[11]。臨床研究指出，替吉奧、雷體曲塞均能延緩晚期胃癌等的實體瘤進展，但關于二者療效的對比性研究較少，本研究旨在分析替吉奧、雷替曲塞治療晚期胃癌的療效及安全性，為二線治療方案提供選擇[12]。

本研究結果顯示，觀察組患者的ORR、DCR 均高于對照組，表明伊立替康聯合替吉奧相比于雷替曲塞，治療晚期胃癌近期療效更顯著。既往研究顯示，在一線化療基礎上使用替吉奧序貫維持治療，可明顯提高晚期胃癌的臨床療效；而奧沙利鉑聯合雷替曲塞治療晚期胃癌的臨床療效與順鉑聯合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的療效相當[13-15]。替吉奧中的替加氟被吸收后在肝臟經細胞色素P450轉化成5-FU，可同時干擾DNA 和RNA 的合成，而雷替曲塞僅干擾DNA 的合成；此外，替吉奧中的吉美嘧啶能選擇性抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性，使替加氟持續轉變為5-FU，提高了5-FU 在腫瘤細胞中維持高濃度，故抗腫瘤作用更強。

本研究對兩組患者進行為期1 年的隨訪，結果發現，觀察組中位PFS 為6.51 個月，長于對照組的4.35 個月。既往臨床研究顯示[16-17]，伊立替康聯合替吉奧的PFS 為1.4～8.2 個月，中位總生存時間超過12 個月，與本研究結果相近，且單因素分析結果顯示，晚期胃癌患者的臨床療效與性別、年齡、病理類型、腫瘤原始部位等無關，與分化程度、轉移部位有關，與本研究近期療效的分析結果一致。晚期胃癌患者在提高化療效果的同時，也要注意化療藥物帶來的不良反應，以降低化療藥物對機體的影響，與多項臨床研究結果一致[18-20]，伊立替康聯合替吉奧與伊立替康聯合雷替曲塞引起的不良反應主要為1～2 級，可耐受，且多為白細胞減少、血小板較少為主的骨髓抑制反應及胃腸道反應，表明本研究化療藥物的聯合使用不會增加化療期間的不良反應發生風險。

綜上所述，伊立替康聯合替吉奧治療晚期胃癌的臨床療效優于伊立替康聯合雷替曲塞，可提高患者的近期療效及無進展生存時間，且不良反應可控，安全性較高。