IgG4相關性肺疾病的診療進展

張 一，黃友明*

（皖南醫學院第二附屬醫院呼吸內科，安徽 蕪湖 241000）

1 關于Ig G4相關性疾病

I g G 4 相關性疾病，別名I g G 4 相關硬化性疾?。↖SD）、IgG4相關全身性疾病或高IgG4血癥。因其現階段并無統一名稱，故暫且將其命名為IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）。這種疾病最早期的描述是出現在自身免疫性胰腺炎的介紹中，但隨著現在醫療水平的提升，臨床逐漸發現IgG4在很多方面都可以體現出全身疾病的臨床特點，并對此進行了相應的研究。通過大量臨床資料可以看出，高血清IgG4的水平已經被證實與包括肝、腎、肺、前列腺、甲狀腺、唾液腺、淚腺、腹膜后器官、膽管、主動脈胃腸道淋巴結，以及中樞神經系統等許多器官內的漿細胞浸潤有關聯性[1]。IgG4-RD多發于成年人群，主要發病人群年齡集中于60～65歲。IgG4-RD的臨床癥狀發展一般比較緩慢，既能在出現如肝酶升高等影像學或實驗室指標異常的同時，患者不發生任何癥狀，也可能發生各種器官累及癥狀。

2 IgG4相關性肺疾病的臨床特點

I g G 4 相關性肺疾病患者中一半以上存在咳嗽、胸痛、勞力性呼吸困難等呼吸道臨床表現，余下患者的異常表現僅在影像學檢查中表現，患者機體不會出現發燒、體重減輕等全身性癥狀表現。從整體角度看，臨床治療疾病中Ig G4相關性肺疾病的臨床表現并不具有特異性。目前我國并沒有充足的研究能夠從IgG4相關性肺疾病的相關致病因素進行臨床分析，因此尚未獲得可靠性較高的數據支持。有相關研究表示，IgG4相關性肺疾病的發生率可能與中長期的石棉暴露存在一定關聯，但暫未針對性的研究具有感染、吸煙或其他某一特征的患者群體發生IgG4相關性肺疾病的風險進行評估[2]。該類患者經肺功能檢查后分析結果得出，患者因個人身體情況、發病時間等差異均存在不同程度的限制性通氣障礙現象，同時該類患者的彌散功能會出現一定幅度的衰減。若患者廣泛肺實質浸潤時，以上癥狀表現更為明顯。上述臨床特征與隱源性機化性肺炎、特發性肺間質纖維化、結節病等疾病的病理機制相似。相關氣道損傷誘發因素較多，但由IgG4-RD引發的可能性較低。曾有針對1例63歲的AIP女性患者進行報道，該患者以咳嗽為主要臨床表現，到院檢查后結果顯示患者出現支氣管狹窄以及支氣管壁充血水腫，該癥狀與結節病相近。同天進行的肺功能檢查結果顯示患者具有阻塞性通氣功能障礙臨床表現。該患者除以上癥狀外還伴隨有氣道損壞癥狀，通過病癥推斷是因為縱膈纖維與支氣管擴張引起的，且病變逐漸加重，影響到中央氣管的正常功能，病人的肺部纖維化導致其支氣管出現擴張情況，而有些病人還會伴有胸膜損傷情況，這就會導致病人的胸膜出現結節樣的狀態，影響病人生存質量。在針對IgG4-RD導致胸廓的病人進行檢查的時候，發現很多病人都有相同的癥狀，比如胸膜反應、纖維蛋白滲出，少部分患者會出現胸腔積液。

3 IgG4相關性肺疾病的血清學檢測

近80%的患者學情血清檢查結果中IgG4水平會明顯上升，多數指標水平在1.4 g/L以上，但正常成人的血清IgG4水平中可能存在IgG4-RD影響的可能。IgG4在血清找那個保持高水平屬于非特異性臨床表現，正常人中出現該現象的比例約為5%，另外10%的正常成人會出現其他類型的感染性疾病、膽胰系統惡性腫瘤以及炎性疾病。相關報道顯示，IgG4水平在1.4 g/L以上的高血清水平患者經IgG4-RD診斷時，其敏感性為68%～95%，特異性為80%～99%。IgG4-RD中可存在IgE、IgG、IL-2、多克隆γ-球蛋白等指標水平上升的情況，有時會出現低補體血癥，而白細胞計數、血清C反應蛋白等炎癥指標可保持正常水平[3]。由此可知，以上缺乏敏感性以及特異性的指標，在IgG4-RD診斷中無法作為標準應用。據最新報道，IgG4-RD檢測中可應用血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）水平作為標準。KL-6屬于高分子量糖蛋白，主要由Ⅱ型肺泡細胞分泌。

4 IgG4相關性肺疾病的影像學分類

實性結節型、支氣管血管束型、肺泡間隙型和圓形磨玻璃影型是肺實質損傷的主要類型，第一類與原發性肺癌相似；第二類臨床表現與結節病大致相似，常出現諸如患者支氣管血管束及周圍產生變厚的狀態，肺泡間隙型病人一般伴有肺部陰影出現；最后一類患者的主要特征與細支氣管肺泡癌較為接近，通常會出現類似于圓形磨玻璃影的病理特征，和非特異性間質性肺炎的典型癥狀較為相似。形成胸壁結節以及臟、壁層胸膜結節是胸膜損傷的主要臨床表現。在使用影像學手段對IgG4相關性肺疾病進行檢查時，結果雖然有一定的特點，但并不具有足夠特異性。為準確鑒別各類型疾病，可以結合組織學以及其他疾病進行，例如惡性腫瘤、其他彌漫性實質性肺疾病等[4]。

5 IgG4相關性肺疾病的組織病理學

胸廓內、外的IgG4-RD組織病理學變化基本相似，通常表現為淋巴漿細胞性的炎癥浸潤或一定程度的組織纖維化等癥狀。IgG4陽性漿細胞在炎癥浸潤內屬于一種非常常見的，然后才是是吞噬細胞和淋巴細胞。炎癥浸潤的位置一般來說都處于支氣管束與小葉間隔附近，也有少數患者體內存在分散分布的情況。但和其他系統血管炎性病變有所不同的是，IgG4-RD的檢查結果中并不會發現管壁壞死或者肉芽腫，但患者的肺內動靜脈管壁都有炎癥發生。

這三種病理類型可以表現為局灶性的病變，也可以彌散影響患者雙肺，不同的病理形態學類型影響著主要基本病變的不用。當主要病變為局限性炎癥細胞浸潤時，疾病的主要病變為炎性假瘤樣，病人肺部出現結節狀的腫塊，通過顯微鏡觀察發現其為淋巴細胞和漿細胞，以及包括細胞纖維化等額定，都會造成病人出現此類癥狀。免疫組化染色夠進行觀察，可以發現大量的IgG4-RD陽性漿細胞在病灶內堆積。肺內炎性假瘤臨床分類有兩種，一種是漿細胞型，與IgG4-RD有關，另一種為纖維組織細胞型。當患者的主要病變為彌漫性肺間質纖維化以及廣泛炎性細胞浸潤時，其臨床表現與非特異性間質性肺炎以及機化性肺炎的表現十分相似。

6 IgG4相關性肺疾病的診斷

IgG4-RD的在臨床中的產生方式多種多樣，可以在多個器官中同時發生，也可能先后出現，并且，每個器官的診斷標注都不一樣。雖然相關的米庫魯茲病、AIPⅠ型以及各種腎臟疾病的診斷標準已經初具雛形，但并不適用于其他器官。早在2011年，就有日本學者提出過相應標準：

（1）患者有一個或多個器官存在特征性彌散或局限性腫脹；

（2）血清的Ig G4水平超過135 mg/dL；

（3）組織病理學標準：①淋巴細胞或漿細胞產生較大浸潤及纖維化；②浸潤的Ig G4漿細胞在單個高倍鏡視野中超過10個，IgG4/IgG高于40%。

如果病人出現上述全部癥狀和病癥時，能夠確定患病，出現第一、二條病癥和癥狀時，為可能確認患病，出現第一、三條病癥和癥狀時，為懷疑患病。除此以外，在對患者進行肺部診斷時，應參照患者臨床表現、影像學、病理學檢查結果以及各項實驗室指標，對患者進行綜合診斷。病理組織學的改變能夠密切影響IgG與IgG4的免疫組化染色結果以及IgG4相關肺部疾病的診斷。

7 IgG4相關性肺疾病的治療

該疾病和胸廓外IgG4-RD相差無幾，類固醇激素能夠有效治療大部分胸廓內損傷現象。并且糖皮質激素能夠有效治療肺實質、氣道以及胸膜受損等癥狀。大量研究表明，目前臨床中糖皮質激素的用藥方案主要以服用潑尼松為主，該藥物的初始用量為每天30 mg～1 g·d-1·kg-1。該藥物的生效周期一般需要14天。用藥2周后，可以適當的為患者降低用藥量，但在后續工作中，需要嚴密監測患者的病情變化，防止疾病復發。但對IgG4相關性肺疾病使用激素治療最為合理的用量以及使用周期還尚未明確，需要更加深入的研究進行證實。研究發現，為該類患者使用低維持劑量的潑尼松能夠有效降低患者疾病的復發率。

現階段，除糖皮質激素外的用藥方案研究較少。醫學界關于硼替佐米和環孢霉素輔助糖皮質激素的研究較為普遍。對于胸腔外Ig G4-RD的臨床治療，眾多藥物均能夠有效降低復發率，例如：硫唑嘌呤、麥考酚酯以及甲氨蝶呤。

綜上所述，IgG4相關性肺疾病這一理念在我國發展較慢，對于該疾病的研究相對較少。但隨著醫學界的重視，對于IgG4相關性肺疾病的研究也越來越深入，該疾病的誘發原因、判斷標準和合理的治療方法也會越來越完善。