孕早期母血人絨毛膜促性腺激素β水平對妊娠結局的影響

滿婷婷，江陵，歐德明，唐海深，王德剛，陳偉榮

中孕期血清學唐氏篩查已成為世界多數地區孕婦孕期的常規檢查之一。有研究者報道了妊娠中期孕婦血清中人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平異常與妊娠期高血壓、先兆子癇、胎膜早破、胎兒生長受限等不良妊娠結局的相關性[1-5]，可作為這些不良結局的預測指標。隨著胎兒頸項透明層(nuchal translucency,NT)厚度測量值結合血清標志物的早孕期唐氏篩查廣泛應用，國外對早孕期β-hCG水平與不良妊娠結局的相關性也進行了研究，并報道其水平異常與妊娠高血壓、宮內生長受限、先兆子癇和妊娠期糖尿病存在相關性[6-9]。本研究探討孕11～13+6周母血中β-hCG水平異常與妊娠期高血壓、先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、早產等不良妊娠結局的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在我院行早孕期唐氏篩查(11～13+6周)的單胎妊娠孕婦共12 794例。其中已知妊娠結局9 251例，用于β-hCG數據分析的孕婦9 036例，孕婦的平均年齡為(29.14±3.93)歲，平均孕周為(12.5±6.0)周。在我院分娩孕婦5 846例，通過病例查詢獲得妊娠結局信息；外院分娩孕婦3 190例，通過電話隨訪方式獲得妊娠結局信息。排除胎兒染色體異常、重大結構畸形、重型地貧、孕婦甲狀腺功能障礙、產后失訪者。216例孕婦因早孕期聯合篩查臨界風險、高齡或其他原因再次進行了中孕期唐氏篩查(15～20+6周)。

1.2 試劑及方法 樣本采集：抽取孕婦靜脈血3 mL，3 800 r/min離心10 min(離心半徑15 cm)，取上清液待測。檢測試劑及方法：血清中β-hCG濃度采用時間分辨熒光免疫分析法測定，所用試劑和儀器為美國芬蘭Perkin Elmer公司生產的delfia1235全自動時間分辨熒光免疫分析儀和DELFIA試劑，操作嚴格按照試劑說明書進行。

1.3 不良妊娠結局 妊娠期高血壓、先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、低出生體質量、早產等觀察的不良妊娠結局的定義、診斷參照第8版《婦產科學》教科書。

1.4 結果分析 將檢測得到的孕婦血清β-hCG濃度值轉換為中位數的倍數(multiples of the median，MOM)，并用孕婦的體質量、孕周進行校正。計算妊娠結局正常孕婦樣本血清β-hCG MOM值的第5、95位百分數，以此作為早孕期β-hCG水平降低、升高的截斷值，將β-hCG水平處在第5、95位百分數之間定義為正常對照組。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，計數資料采用中位數進行描述，Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗用于數據差異的比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 妊娠結局與母血β-hCG水平 9 036例已知妊娠結局的孕婦中，正常妊娠結局孕婦6 143例，不良妊娠結局孕婦2 893例。其血清β-hCG水平的中位MOM值分別為1.32和1.26，兩者間的差異無統計學意義(U=1.838，P>0.05)。各不良妊娠結局病例中，出現妊娠期糖尿病(U=3.316，P<0.01)、早產(U=4.252，P<0.01)、低出生體質量(U=2.131，P<0.05)、胎兒生長受限(U=2.022，P<0.05)和有其中兩項及以上不良結局(U=4.385，P<0.01)的孕婦，血清β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠結局孕婦，且差異具有統計學意義，見表1。

表1 血清β-hCG水平與妊娠結局

2.2 母血β-hCG水平與各不良妊娠結局 將用于數據分析的9 036例樣本，根據β-hCG水平不同的區間進行分組，結果顯示，各不良妊娠結局中除了妊娠期糖尿病、早產的發生率隨β-hCG水平不同而存在差異以外，其他不良結局無明顯變化，見表2。

表2 不同β-hCG水平MOM值區間各不良妊娠結局發生率(%)

在454例β-hCG水平低于正常對照組第五百分位數(0.52MOM)的孕婦中，妊娠期高血壓(χ2=4.16，P<0.05)、低出生體質量(χ2=7.014，P<0.01)、胎兒生長受限(χ2=8.893，P<0.01)和自然流產(χ2=12.584，P<0.01)的發生率顯著高于β-hCG水平在正常范圍的孕婦,且差異有統計學意義。而妊娠期糖尿病、早產、胎膜早破和胎兒窘迫的發生率沒有明顯變化。

在433例β-hCG水平高于第九十五百分位數(3.93MOM)的孕婦中，妊娠期糖尿病(χ2=4.569，P<0.05)、胎兒窘迫(χ2=4.526，P<0.05)的發生率高于β-hCG水平在正常范圍的孕婦,且差異有統計學意義。在β-hCG水平升高各亞組中，不良結局的發生率隨升高幅度而增加；其中，妊娠期糖尿病的發生率變化最為顯著，由第一亞組的1.62%升高到第三亞組的8.33%，其他不良結局的發生率沒有明顯的變化，見表3。

表3 水平升高各亞組不良妊娠結局發生率(%)

2.3 早孕和中孕期β-hCG水平動態變化與不良妊娠結局相關性 216例行早孕和中孕期篩查的孕婦中，已知妊娠結局183例，失訪33例。早孕和中孕期β-hCG水平均升高>2.5MOM者共34例，發生不良妊娠結局共16例(47.06%)，顯著高于早孕或中孕期β-hCG水平升高或正常者(28.67%，41/143)，且差異有統計學意義(χ2=4.254，P<0.05)。但各項不良結局的發生率與早或中孕期β-hCG水平正?；蛏邥r的發生率無明顯差異。

3 討論

3.1 hCG與不良妊娠結局 hCG胎盤合體滋養層細胞分泌的一種異源二聚體糖蛋白，由兩個非共價鍵連接α和β亞單位組成。hCG是已知的第一個胚胎來源信號，通過促黃體生成素/hCG受體而發揮作用，其主要功能是早孕期作用于黃體阻止黃體溶解并刺激孕酮的產生以維持妊娠[10]。國外多個研究報道了早孕期β-hCG水平異常與不良妊娠結局，如妊娠高血壓、宮內生長受限、先兆子癇和妊娠期糖尿病存在相關性[6-9]。然而，國內的報道多為早孕期β-hCG水異常降低與先兆流產的關系。本研究通過9 036例病例數據分析，得出妊娠期糖尿病、早產、低出生體質量、胎兒生長受限、自然流產和出現兩項及以上不良結局的孕婦血清中β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠結局孕婦，且差異有統計學意義。Ong等[6]認為在發生不良妊娠結局的孕婦，其早孕期血清中β-hCG水平降低是由于胎盤受損或胎盤較小，導致激素分泌減少的結果。本研究顯示，出現與胎盤功能受損有關的不良結局如妊娠期高血壓、胎兒生長受限、低出生體質量的孕婦，其血清中β-hCG水平明顯降低，與Ong的結論一致。本研究將早孕期β-hCG以1.0MOM分為不同的水平區間，評估不良妊娠結局，結果顯示妊娠期高血壓、胎兒生長受限等無明顯差異，與Yaron等[11]報道的相同。Brameld等[12]認為早孕期高水平的β-hCG作為不良妊娠結局指標的價值有限。然而，在本研究中，β-hCG水平異常升高組的妊娠期糖尿病、胎兒窘迫的發生率明顯升高，這與兩個研究對β-hCG水平升高設定的數值不同有關。

3.2 早中孕期血清β-hCG水平動態變化與不良妊娠結局 以往的報道僅對早期或中期β-hCG水平異常進行了報道，未動態觀察其進一步變化對妊娠結局的影響，本研究通過對216例行早孕和中孕期唐氏篩查病例分析，發現早孕和中孕期血清中β-hCG水平均升高，孕婦發生不良妊娠結局的風險顯著增加。Sorensen等[13]認為胎盤血管的改變導致胎盤絨毛低灌注，從而刺激產生更多的β-hCG。因此，持續異常升高的β-hCG反應了胎盤血管的改變，從而容易引起不良妊娠結局。這提示我們對于早孕期血清β-hCG水平異常升高的孕婦，有必要進行中孕期復查，以更好的預測不良妊娠結局，從而選擇適當的孕期監護，減少母胎發生不良結局的風險。但具體各項不良結局的發生率與早中孕期β-hCG水平正常和僅早或中孕期升高者均沒有差異，與分析的樣本例數少有一定的相關。

3.3 血清β-hCG水平異常孕婦的圍產期監測 因血清中β-hCG水平異常的孕婦比正常范圍的孕婦發生不良妊娠結局的風險顯著增加,使胎兒受到危害的風險也增加。針對這類特殊人群，有必要加強孕期監護，降低圍產期母胎危險。Hershkovitz等[14]、Barkehall-Thomas等[15]報道了中孕期血清hCG水平高于4.0MOM的孕婦，發生母胎并發癥的比率也明顯增加。他們認為可以將子宮動脈切跡的出現作為對β-hCG水平升高孕婦監測的一部分，以此來提高預測這些并發癥的效能。同時對于孕期母親血清β-hCG水平異常的新生兒，也有必要加強觀察監護，以防新生兒并發癥的發生。本研究發現早孕期血清低水平β-hCG與早產、妊娠期糖尿病、低出生體質量、胎兒生長受限和自然流產等不良妊娠結局相關；當早、中孕期β-hCG水平均異常升高時，孕婦發生不良妊娠結局的風險增加?？蓪ⅵ?hCG作為孕期監測的指標，指導臨床醫生選擇恰當的母胎監護，減少母胎不良結局的發生。但本研究中孕期復查病例數量有限，早、中孕期β-hCG水平持續升高對不良妊娠結局的預測價值和是否有必要進行中孕期復查有待在更大樣本的研究中加以證實。