關注新型冠狀病毒肺炎與眼表傳播問題

張銘志

0 引言

2019年歲末中國武漢暴發新型冠狀病毒感染的肺炎 (COVID-19)疫情，引起了國內外各界的高度關注，也給中國的公共衛生防控和臨床診治系統帶來巨大挑戰。目前流行病學觀察表明，COVID-19的傳播主要有飛沫和接觸傳播途徑，也不排除氣溶膠傳播途徑[1]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是一種新的人類感染β冠狀病毒，與2003年發現的嚴重急性呼吸道綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)基因組同源性高達88%[2]。2020-01-22，1例全國肺炎專家小組成員因感染COVID-19隔離治療，回顧感染過程時他提到，一個重要的線索為最早出現的癥狀是結膜炎，推測可能是SARS-CoV-2引起，高度懷疑病毒首先由結膜侵入。同時Lancet刊發了通訊文章，提出SARS-CoV-2有可能先經結膜引起感染，因此不能忽視SARS-CoV-2經眼表進行傳播[3]。這些信息發布后一些地方市場上的護目鏡迅速脫銷。但該病例中COVID-19患者結膜是如何感染的？有何臨床表現及體征？結膜炎究竟是COVID-19的首發癥狀還是其伴發癥狀？COVID-19患者中結膜炎的發生概率有多大？這些問題尚未見報道，更有待今后的病原學研究和臨床觀察提供有用證據。為了給目前疫情診治的醫療人員和廣大群眾的防控行為提供參考，本文對一些病原菌感染引發的暴發性疫情相關文獻進行回溯。

1 引起流行性感染的病毒及傳染病傳播途徑

引起流行性感染的病毒主要包括兩類，一類是呼吸道病毒，如腺病毒、流行性感冒病毒、呼吸道合胞病毒和冠狀病毒等，這些病毒均可導致流感樣癥狀、肺炎，甚至急性呼吸衰竭[4]。另一類是蟲媒病毒，如登革熱病毒、西尼羅河病毒、基孔肯雅熱病毒、寨卡病毒和埃博拉病毒，這些病毒除導致系統性疾病以外，也有較多眼部病變的報道[5]。傳染病的常見傳播途徑主要有：(1)經空氣傳播：如飛沫、飛沫核和塵埃傳播。(2)經水傳播：經飲用水和接觸疫水傳播，主要為腸道傳染病。(3)經食物傳播：主要為腸道傳染病、某些寄生蟲病、少數呼吸系統疾病的傳播方式。(4)接觸傳播：包括直接接觸和間接接觸。(5)蟲媒傳播：以節肢動物作為傳播媒介，包括機械攜帶和生物性傳播。(6)垂直傳播：又稱母嬰傳播，包括經胎盤傳播、上行性傳播和分娩引起的傳播。(7)醫源性傳播：指醫療及預防工作中未嚴格執行規章制度和操作規程人為引起某種傳染病傳播[6]。

2 經結膜傳播的傳染病

主要分為有傳染性的結膜炎及全身病毒性傳染病引起的結膜炎，前者為病原體直接侵犯結膜組織所致，后者多為機體對全身病毒的反應或病毒的直接作用，較為少見，且對其結膜囊或淚液中分離出的病毒是否成為傳染源仍有爭議。傳染性結膜炎主要有：(1)病毒性結膜炎：腺病毒導致的咽結膜熱和流行性角膜結膜炎及腸道病毒引起的出血性結膜炎。(2)細菌性結膜炎：常見金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的急性卡他性結膜炎及奈瑟淋球菌性結膜炎。(3)衣原體性結膜炎：流行性沙眼、性傳播衣原體導致的包涵體結膜炎、性病淋巴肉芽腫性結膜炎、鸚鵡熱性結膜炎[7-8]。引起全身病毒性傳染病的結膜炎有6種：(1)甲型流感病毒：2004年，Koopmans等[9]在Lancet報道了荷蘭農場暴發性甲型H7N7禽流感，其中有感染癥狀的453例中，有349例有結膜炎表現，且部分患者結膜樣本中可檢出A/H7；Belser等[10]在LancetInfectDis中報道，流感病毒H7亞型患者常表現有結膜炎癥狀，且證實結膜組織中含有與呼吸道中類似的病毒受體。(2)肝炎病毒：國內外均有乙型、丙型肝炎病毒由患者血液及體液濺入醫護人員眼內而感染的醫源性傳播的報道[11-14]，其經結膜的感染主要與病毒毒力和病毒載量有關。(3)寨卡病毒：2007年太平洋西南部的雅浦島暴發的寨卡病毒感染表現為皮疹、關節痛和結膜炎[15]。(4)麻疹病毒：Moss[16]在Lancet發表的綜述中提到，麻疹病毒主要通過呼吸道傳播，起病時表現為發熱、咳嗽、鼻炎和結膜炎，隨后出現典型的皮疹。(5)人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)：Gaines等[17]的臨床觀察發現，HIV感染患者突發高熱后1～2d出現結膜炎癥狀。(6)布氏桿菌?。篏alińska等[18]發現對于大多數人畜共患疾病，人與牲畜的密切接觸可導致病原由結膜感染人體，人類布氏桿菌病可通過破損皮膚、結膜以及食物感染病畜并進行傳播。

3 關于流行性傳染性呼吸系統疾病伴眼表感染的相關研究

目前已有嚴重病毒性呼吸系統或全身疾病伴有結膜炎的文獻發表，有研究者采用PCR法在流行性H1N1病毒感染患者結膜涂片中檢出H1N1病毒，并證實該病毒在結膜組織中具有復制能力[19]。另一項研究發現，眼部暴露于霧化的H5N1減毒活流感病毒疫苗中者可發生呼吸道感染癥狀，并在患者結膜刮片中檢出了H5N1病毒[20]。新加坡研究者曾在血清學檢測陽性的3例SARS確診患者淚液中發現SARS-CoV[21]，這些研究均提示病毒可能通過眼睛的感染進行傳播，而另一些引起呼吸道感染性疾病的病毒，如人副流感病毒、BK病毒及部分HINI病毒感染者有呼吸道感染癥狀，但卻未發現眼病[22]。蟲媒病毒感染可導致眼部疾病，但卻未見有呼吸系統疾病。因此，引起流行性感染性疾病的病毒與肺炎和眼病之間的關聯性及其機制有待進一步研究。

4 SARS-CoV與眼傳播的研究

人冠狀病毒(HCoV)為包膜單鏈RNA病毒，通常導致輕度上呼吸道感染，在人類傳播的冠狀病毒目前已鑒定出7種，分別是HCoV-229e、HCoV-oc43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63，這4種HCoV具有高度傳染性，是所有年齡組呼吸道感染的常見原因。與前4種人類冠狀病毒相比，2003年首次發現的SARS冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年的中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)以及2019年底的SARS-CoV-2，可迅速發展為嚴重疾病甚至死亡[4]。國際病毒分類委員會的冠狀病毒研究小組認為SARS-CoV與SARS-CoV-2為同一類冠狀病毒，研究SARS-CoV對人類的侵入和傳播的方式在COVID-19的防控中具有重要借鑒意義。SARS-CoV侵入細胞可能是病毒可與組織中的人類血管緊張素轉換酶2(angiotensinogen 2，ACEII)受體結合。ACEII廣泛分布于人體各種組織中，其中肺毛細血管內皮細胞的ACE活性最高[23-24]，暴露于外部環境中的黏膜細胞，如呼吸道、消化道、眼表均是潛在的感染途徑。目前引起COVID-19的SARS-CoV-2是否經眼表途徑傳播尚缺少研究報道，但SARS-CoV是否可經眼途徑傳播目前仍有爭議。Loon等[21]對新加坡的36例SARS疑似患者的淚液行PCR檢測，其中3例確診患者淚液中可檢出SARS-CoV；Chan等[25]對17例SARS確診患者淚液、結膜刮片進行病毒核酸檢測及病毒培養，均未發現陽性結果。兩項研究雖然均采用逆轉錄PCR檢測進行檢測，但測定結果不完全相同，主要有3個原因。(1)PCR引物不同：Loon 等[21]用了兩組PCR引物，陽性結果的判定標準為兩組引物均為陽性，或者其中一組引物的結果陽性時重新提取RNA，二輪檢測兩組引物均為陽性或一組引物陽性且該患者的另一種體液樣本(糞便、鼻呼氣產物)PCR結果陽性；而Chan等[25]的研究中只用一組PCR引物。(2)淚液采集的時間不同：Loon 等[21]的研究中3例陽性患者檢測樣本均于發病9d內采集，而Chan等[25]的研究中淚液采集時間分別為第1wk 6例、第2wk 8例、第3wk 3例。(3)逆轉錄PCR方法特異性強但靈敏性不夠高，可能存在假陰性結果。此外崔巍等[26]采用ELISA法測定18例SARS確診患者淚液中SARS-CoV特異性抗體IgM、IgG，檢測結果均為陰性。馬淮健等[27]采用病例對照研究回顧性分析了5所醫院47例醫務人員感染SARS的相關危險因素，發現戴眼鏡、受分泌物噴濺污染、穿防護服與否、從事現職時間、與患者接觸的方式和所戴口罩類型等在院內感染中起到重要作用，該研究還認為眼結膜感染也是一條非常重要的感染途徑，在SARS流行早期臨床防護手段尚未完善的情況下，戴或不戴眼鏡者中眼結膜感染存在明顯差異，因此在呼吸道防護的前提下，防護眼罩的使用不容忽略。

盡管大量報道提示引起流行性傳染病的病毒可引起結膜炎，但也有一些病毒感染者很少或沒有眼部疾病，因此有多種線索可用于病毒引起的傳染性疾病早期眼表炎癥與各種急性結膜炎(3wk內)的鑒別診斷[22]。

5 關注SARS-CoV-2的眼部感染問題

諸多報道及實驗研究證實，引起流行性感染疫情的病毒可導致眼表組織的感染，眼睛可能是病毒入侵而產生呼吸道或其他器官感染的門戶，或者成為病毒復制的宿主組織。因此在COVID-19重大疫情面前應引起高度重視，在疫情一線進行診療工作的醫務工作者應避免眼部暴露于危險環境，做好眼睛的防護。然而，回答SARS-CoV-2是否能夠首先經眼表進行傳播，以及傳播途徑，或眼表炎癥是否由SARS-CoV-2所致等問題還需要大量的臨床數據分析以提供循證證據，因為迄今為止并未見到COVID-19患者眼表組織中分離出SARS-CoV-2的報道，COVID-19中結膜炎的發生占比多少，發生結膜炎的時間段，結膜炎的表現以及與普通的結膜炎有何不同尚未見詳細描述。呼吁醫務工作者將COVID-19患者的眼部病史、臨床表現及體征納入記錄項目并快速共享科學信息，整合來自臨床醫生診療的、流行病學疫情防控的及病毒研究人員的各種有用信息，為患者管理和疫情控制提供實時指導，為醫療大數據分析及今后相關疾病的防控提供科學依據，同時也有助于減少疫情帶來的恐慌等社會負面影響。