圓錐角膜的治療進展

黎 彪，吳園園，邵 毅

0 引言

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種雙側進行性角膜基質變薄的非炎癥性疾病[1]，表現為局限性角膜圓錐突起并伴突起區角膜變薄，可致不規則散光、近視，甚至失明。150多年前約翰·諾丁漢首次對KC進行描述，KC的具體病因尚不清楚。然而，這種疾病是多因素的，受遺傳、環境和生物化學、種族因素影響[2]，其患病率范圍在20/105～1/(5×105)[3]。KC的治療方法很多，早期采用框架眼鏡和配戴角膜接觸鏡矯正視力，晚期患者只能通過手術才能恢復視力。目前手術治療KC的常見方法包括角膜膠原交聯(corneal collagen cross-linking，CXL)、角膜基質環植入術(ICRS)、穿透性角膜成形術(PK)和深層前板層角膜成形術(DALK)、傳導性角膜成形術、基因治療和前彈力層移植術[4]。

1 角膜膠原交聯

CXL是一種修飾角膜基質結構的新型侵入性手術方法。這種方法需要波長為370nm的紫外線與核黃素(維生素B)相互作用30min[5]。傳統上，CXL在角膜吸收0.1%核黃素前需要先去除角膜上皮細胞，去除角膜上皮可增強核黃素穿透能力，使核黃素適當地吸收到角膜和前房，以便紫外線光能有效地照亮角膜并激活核黃素，在照射前，基質用光敏劑使核黃素浸透。然后再紫外線A(UV-A)照射30min，照射強度為3mW/cm2。通過在角膜基質內局部光聚合生成化學鍵，增強角膜硬度，同時減少對周圍結構的暴露，核黃素在照射過程中起到屏蔽作用，保護內皮細胞、晶狀體和視網膜等較深層結構不受紫外線UV-A輻射過高的影響。在交聯過程中，核黃素和UV-A光結合后80%～95%吸收到角膜中，角膜基質中的光化學過程依賴于紫外線的照射。為避免紫外線造成的角膜內皮損傷過重，有效CXL應該只發生角膜基質200～250μm處。紫外線波長為360～370nm，紫外線強度為3mW/cm2或5.4J/cm2的能量，確保紫外線照射角膜低于有害水平。有研究確定角膜內皮損傷閾值為0.36mW/cm2(0.65J/cm2)，然而這種3mW/cm2強度紫外線仍可能對厚度低于400μm的角膜造成破壞[6]。

對于任何有KC進展跡象的患者及任何使用硬性透氣性接觸鏡的患者，CXL已被證明是非常有效的。2011-01在米蘭舉行的第7屆國際CXL會議通過的指南示：CXL適用于任何<27歲患有角膜擴張癥的患者，而>27歲患者可以視病情進展的情況。CXL可以穩定角膜形狀的同時而不影響視力。對于一開始就角膜扭曲的患者來說，CXL完全有可能阻止角膜變形惡化，但不能矯正變形和提高視力，因此需聯合準分子激光屈光性角膜切削術(photorefractive keratectomy，PRK)，并采用熱角膜成形術，如Keraflex、傳導性角膜成形術和角膜內環術[7]。作為該手術的開拓者，Wollensak等使用微機控制的生物材料測試儀觀察到CXL術后角膜硬度提高了328.9%。多個研究結論表明該治療方法還可以減少角膜擴張。其中一些研究達3a及以上的隨訪時間，他們證實了該方法的安全性和有效性[7]。

目前所知的CXL并發癥包括角膜混濁、角膜感染、角膜水腫，少數出現角膜融化[8]。McQuaid等[9]通過6a的隨訪研究觀察到，CXL可使70%患者角膜變平、屈光度>2.0D，并改善視力。該作者還指出，PRK使角膜強度減少10%，但聯合CXL后則使角膜強度加強70%。進一步的研究需要確定CXL的有效性和長期穩定性，以及聯合手術后的潛在問題。

2 角膜基質環植入術

ICRS通過角膜基質層植入聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)使角膜的陡峭區域變平減少角膜變形。Burris等報道了KC的治療轉歸和術后病情穩定的案例[10]。KC的分期治療中，通過手術植入角膜環節段(INTACS)作為減少不規則散光的一種方法，可使角膜移植減少，特別是年輕的患者。盡管CXL改變生物力學的特性可能阻止KC的發展，但實現視力改善的效果卻有限。因此，需結合視覺康復方法，如角膜內植入物，可改善KC患者長期視力。標準的CXL治療需要清除角膜上皮，這會給患者帶來疼痛和不適，并且能穿透完整角膜上皮的染料也會增加紫外線損害眼睛的風險。然而，保留上皮可能限制核黃素在角膜基質中的擴散而嚴重損害CXL的有效性?，F在有了先進的飛秒技術，用飛秒激光在角膜創造口袋之后，可直接注入核黃素。因此提出了一種新的KC管理方法，穿過角膜上皮細胞將核黃素直接注射到角膜內的口袋中，在角膜基質內加速CXL結合角膜基質內環植入，似乎可以做到保護上皮細胞，避免疼痛和上皮細胞切除后出現的不適，同時角膜中央散光也明顯減少。長期隨訪表明，角膜基質環最佳插入深度是300μm，其造成的異物感較少和植入環擠壓風險更低，且角膜壓平效果與角膜環植入深度為250μm時相似。飛秒激光聯合加速的CXL和ICRS對治療KC是安全有效的，并能改善視力[11]。

雖然ICRS對KC患者視力改善方面有良好的效果，但術后仍可能出現并發癥。通常與角膜基質口袋有關，例如口袋深度不足、不對稱、偏離軸心、前彈力層穿孔[12]。角膜新生血管形成、角膜炎、環段周圍沉積、角膜混濁、角膜色圈、角膜融合或水腫、植入環段擠壓、視覺波動和畏光是罕見的術后并發癥。角膜環植入術后的并發癥發生率為0.5%～30%。通過飛秒激光代替手工解剖創建的隧道可以減少并發癥。Kanellopoulos等[13]研究了20例植入了角膜環的中、重度KC患者，其中節段植入的6眼中1眼術后6mo出現角膜新生血管。Ibrahim[14]報道了1眼術后18mo出現角膜新生血管案例。并發角膜炎也比較罕見，已報告的病例不到2%。

3 人工晶狀體鏡

人工晶狀體鏡(phakic intraocular lenses，PIOLs)是一種透明的植入式晶狀體，通過手術將其置于前房或后房中，無需移除自然晶狀體，使光線聚焦于視網膜以矯正視力。視力矯正不受角膜厚度或地形的限制；具有視覺恢復快、折射穩定的優點。與前房植入相比，后房植入PIOLs更受青睞，因為其可避免角膜內皮細胞失代償，并允許更小切口。其應用的一般標準包括：年齡>21歲；穩定的屈光狀態(變化<0.5D/a)；透明的晶狀體；不適合行準分子激光手術的屈光不正；戴隱形眼鏡或戴鏡后視力不佳；PIOLs指定的適當瞳孔大??；足夠的前房深度；每個PIOLs指定的最小角膜內皮細胞計數；無眼部病變，如角膜內皮受損、虹膜炎、虹膜萎縮、虹膜紅斑、白內障、青光眼、視網膜病變等[15]。PIOLs可用于矯正穩定性KC引起的近視、復視和散光。而對于進行性的KC，CXL、ICRS和PIOLs聯合植入是一種安全、有效的治療方法。在晚期的KC手術中，可以進行DALK，隨后進行PIOLs治療屈光不正。與PIOLs植入有關的副作用包括眩光、眩暈、瞳孔變橢圓形、眼內壓升高、透鏡沉積、誘導散光和角膜內皮細胞丟失[16]。此外，由于手術創傷，PIOLs植入可導致白內障[17]。目前，通過改進鏡片設計和制作材料，并發癥已大大減少，但在應用過程中仍應予以重視。

4 角膜移植

晚期KC患者通過用隱形眼鏡、框架眼鏡，甚至ICRS都不能達到滿意的矯正視力時，可據角膜瘢痕的范圍使用角膜移植術(穿透性移植或深層前板層移植)。12%～20%的KC患者最終需要角膜移植[18]。70多年來，盡管采用了不同的手術方案治療KC[19]。但PK幾十年來一直是外科治療KC的主流，由于其技術相對簡單、標準化、結果良好，因此仍是世界上最常用的手術方法。然而新引入的DALK提供了更好的移植物存活率而變得越來越流行，這對于年輕的KC患者尤為重要。DALK保持受體角膜的內皮完整，消除了角膜內皮排斥反應，防止術后角膜內皮丟失和隨后的移植物衰竭。因此它增加了供體應用的可能性，甚至可以通過移植無活細胞的供體角膜來避免基質排斥反應。DALK主要的技術難點在于判斷角膜解剖深度，需盡可能接近后彈力層(Descemet膜，DM)而不致穿孔，否則術后視覺結果可能會受到影響。飛秒激光在眼科學中有著特殊的重要性，它在輔助DALK中的應用使得外科醫生可以在特定的深度和0.1mm[20]的精確水平上進行手術，從而定制精確的角膜切口和供體角膜層狀平面，使供者-受者優勢匹配，并且增加供體-宿主角膜接觸面積，加快傷口愈合，因此可以早期縫合，減少散光，促進視覺恢復[21]。有多種方法可將供體角膜縫合到宿主上，一般使用10-0縫線，縫線可單獨或組合使用，重要的是防止縫線松動。到目前為止，DALK技術尚未標準化，DALK術后DM穿孔者需行PK。

PK能提供長期良好的視力，但視覺康復往往較緩慢，術后易導致殘余散光和屈光不正。Pramanik等觀察表明，行PK的晚期KC患者，73%在術后14a最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)>20/40，并且在25a后KC復發率約為12%[22]。研究表明，角膜深部中央瘢痕患者PK效果比DALK好。DALK治療后很少產生角膜內皮排斥反應，其術后患青光眼的發生率較PK低40%，這可能是由于DALK術后應用的類固醇更少[23]。另外DALK比PK視覺康復效果更好，但術后的角膜折射率和角膜地形圖相似。而且PK術后并發癥如移植排斥反應、繼發性青光眼、并發性白內障、持續性內皮細胞凋亡等發生率較高[24]。兩種手術在一定程度上受到術中和術后潛在困難和并發癥的影響，包括縫合和傷口愈合問題，以及持續性不規則散光。

5 導電角膜成形術

導電角膜成形術(CK)是一種無創并且保留角膜組織的技術，此方法不涉及激光且無手術切口。并且350Hz的電波能量適用于角膜基質。由于電波產生的熱量可使組織溫度上升到65℃，產生永久膠原收縮，角膜平坦區域變陡，通過角膜重構矯正屈光誤差。在這種方法中，由于沒有組織被移除，所以對薄角膜患者有效。該方法已于2002年通過美國食品及藥物管理局批準，可用于糾正輕中度遠視(+0.75～+3.00D)和高度散光[25]。此外，該方法還用于治療老花眼[26]、近視過度矯正或近視行準分子激光原位角膜磨鑲術(laser assistedinsitukeratomileusis，LASIK)和PRK[27]后引起的遠視和散光、白內障術后殘留的散光。然而，僅僅靠CK本身不能有效治療高度散光和KC，需要聯合其他手術[28]。使用角膜地形圖引導下的傳導性角膜成形術治療晚期KC患者，Kato等觀察到70%患者術后12mo有穩定的視力改善[29]。該手術適用于不能忍受隱形眼鏡的非漸進性晚期KC的患者[30]，復發是CK的主要并發癥之一。

6 基因治療

KC是一種角膜進行性的非炎性擴張性疾病。盡管對KC進行了非常全面的遺傳分析，但沒有發現單個基因是致病基因。KC是一種多因素疾病，其發病中5%～28%患者受遺傳因素和陽性家族史的影響。根據一項研究，有家族史者較無家族史者發病率高15～67倍。單卵雙胞胎顯示圓錐角膜高度一致，且表型相似性更高，提示遺傳成分在疾病表型中具有重要作用[31]。蛋白酶和蛋白酶抑制劑活性之間的失衡可導致角膜基質降解，被認為是KC的核心病理改變。有學者發現，在KC患眼蛋白酶抑制劑如α2-macroglobulin和α1-antiprotease水平明顯低于正常眼睛，并且具有較高的溶酶體和分解代謝的酶活性蛋白酶。

角膜有許多內在的特性使其成為基因治療的理想候選。其中一個重要的特征是免疫豁免。1994年Mashhour等以腺病毒為載體成功將基因轉移到角膜，從此角膜疾病基因治療迅速發展，將細胞因子、生長因子和酶以一種持續的濃度轉移到角膜，這種不通過全身給藥來實現敲除缺陷基因以及誘導功能基因表達的臨床前研究，在預防和治療主要角膜問題如皰疹性間質角膜炎、角膜移植排斥反應、新生血管形成和混濁等方面有良好的效果，也被考慮用于其他角膜異常，如KC?；蛑委熤?，我們發現基因沿一定的方向進入目標細胞，基因的表達從蛋白質合成開始[32]，通過識別致病基因并改變其表達細胞蛋白質的結構達到治療目的。因此基因療法將是一個非常有希望和有效地改變疾病進程的治療方法。

7 前彈力層移植

前彈力層移植(BLT)是2014年Digk等提出的新型手術技術，用于治療晚期KC的角膜擴張。在KC中，角膜擴張致前彈力層不穩定，隨著疾病進展，角膜分層碎裂。新的治療模式以移植一個孤立的前彈力層到角膜基質中，改善角膜穩定性，防止疾病進展和角膜擴張[33]。此方法中于角膜基質層中創建一個口袋，在這個口袋中嵌入孤立的前彈力層。該方法通過從供體角膜前間質手工解剖一層9～11mm的前彈力層，適用于角膜極薄的患者，并能防止角膜穿孔。準備好的嫁接物沖洗后用色氨酸藍染色，然后穿過鞏膜放入角膜基質隧道。該手術的第一步和DALK是相似的。但是總得來說，前彈力層移植能延遲或避免DALK和PK。該方法適用于隱形眼鏡不耐受或有角膜瘢痕患者。手術后，患者可以配戴更長時間的隱形眼鏡。經術后3a隨訪結果表明，患者平均角膜散光度從術前77.2±6.2D減少到術后69.2±3.7D，平均角膜厚度從術前的332±59μm增加到術后的360±50μm，平均BCVA也能提高1～2行。高階像差，尤其是球面像差，在角膜前后表面均有明顯的下降[34]。同時前彈力層移植也可降低移植排斥反應和減少類固醇過度使用的風險。使大多數患者KC進展趨于穩定和控制，并使視覺功能得到改進。前彈力層移植潛在的并發癥包括后彈力層(DM)穿孔，大約有6%患者可能發生，在這種情況下PK可用于DM穿孔患者。

8 總結和展望

早期KC患者可通過框架眼鏡和配戴角膜接觸鏡矯正視力；KC進展期患者行CXL則是非常有效的；CK適用于不能忍受隱形眼鏡的非進展性KC患者；角膜基質環植入常用于聯合其他手術改善KC患者視力；PK和DALK能使晚期KC患者較好恢復視力；前彈力層移植術是一種侵入性較小的角膜前彈力層移植手術。未來，因為術后眼表面傷口愈合困難、術中術后縫合相關問題、異體移植物反應、青光眼和其他困難，晚期KC的治療方向傾向于選擇PK和DALK。UV-CXL、ICRS和前彈力層移植的侵入性要少得多，對患者可能更安全，應用將更加廣泛。隨著技術的發展，越來越多的技術可運用于治療KC，基因治療也是可以期待的治療方式。