2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的合成*

宋 皓，陳 輝，彭 冠，歐陽婷，付 敏

(1 江西青峰藥業有限公司，江西 贛州 341000；2 江西科維協同創新藥物有限公司，江西 贛州 341000)

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據中國最新流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0‰，年發病率為28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已經成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。普瑞巴林是一種常見的抗癲癇藥，對緩解患者的癥狀有極大的作用。

普瑞巴林化學名稱(S)-3-氨基酸-5-甲基乙酸。是一種由美國輝瑞公司研發的抗癲癇藥物。2004年7月歐洲藥物評估局(EMEA)批準其用于治療外周圍神經痛和部分性癲癇發作，商品名為Lyrica；同年12月獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療糖尿病型的外周圍神經痛和皰疹后神經痛[1]；2005年6月美國FDA批準用于添加治療成人部分性癲癇發作[2]。

Grote等[3-5]報道了用異戊醛與丙二酸二乙酯縮合、經Michael加成、水解和脫羧、催化氫化，最后通過(S)-(+)-扁桃酸(即1-羥基苯乙酸)拆分得到普瑞巴林的工業化制備方法(見圖1)。

圖1 普瑞巴林的合成路線Fig.1 Synthetic route of pregabalin

由于合成中用到(S)-(+)-扁桃酸拆分，后續解離及純化過程中會用到異丙醇，兩者會反應生成2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯雜質，對成品質量形成潛在的風險，目前市場上無該雜質的對照品銷售，因此制備高純度的2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯對于普瑞巴林中該雜質的控制和定量研究具有重要意義。本文以1-羥基苯乙酸以起始原料，經?；王セ瘍刹椒磻?，合成了2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯，產物收率高，純度可達到對照品的要求，其合合成路線如圖2所示。

圖2 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的合成路線Fig.2 Synthetic route of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

1 實 驗

1.1 實驗儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予儀器有限責任公司；N-1300型EYELA旋轉蒸發儀，東京理化器械株式會社；ZF-113型三用紫外分析儀，上海和勤分析儀器有限公司；WRR型熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；Avance 400 MHz 核磁共振儀，瑞士Bruker公司；Surveyor-MSQ型高效液相色譜-質譜聯用儀，賽默飛世爾科技公司；LC-20AT高效液相色譜儀，日本島津科技有限公司。

1.2 原料與試劑

1-羥基苯乙酸(AR)，上海瀚鴻科技股份有限公司；異丙醇(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司；二氯亞砜(CP)，山東凱盛新材料股份有限公司；二氯甲烷(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司；乙酸乙酯(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司。

1.3 實驗操作

1.3.1 2-羥基-2-苯基乙酰氯(2)的合成

在裝有干燥管的250 mL三口瓶中加入1-羥基苯乙酸10.0 g(65.7 mmol)，二氯甲烷100 mL，磁力攪拌，降溫至0 ℃以下，緩慢滴加二氯亞砜7.82 g(65.7 mmol)，滴完，0 ℃保溫2 h，再升至室溫反應4 h，TLC監測反應結束后，于 45 ℃以下減壓濃縮除去溶劑，濃縮物即為2-羥基-2-苯基乙酰氯，直接用于下步投料。

1.3.2 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯(3)的合成

上步得到的濃縮物中加入100 mL異丙醇，磁力攪拌，升溫回流反應2 h，TLC監測反應結束后，減壓濃縮，剩余物加入100 mL二氯甲烷，依次用50 mL 5%碳酸氫鈉溶液，50 mL水，50 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到的固體用50 mL乙酸乙酯重結晶，得8.2 g白色結晶狀固體，即2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯(3)。HPLC純度99.39%，m. p. 31.0～32.5 ℃，收率64.26%。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.11～1.12(d，3H，J=6 Hz),1.28～1.30(d，3H，J=6.4 Hz)，3.54(S，1H)，5.05～5.11(m，1H)，5.13(s，1H)，7.32～7.42(m，5H)。

13C-NMR(400 MHz，CDCl3)：21.36, 21.66, 70.07, 72.94, 126.43, 128.23, 128.44, 138.61, 173.18。

ESI-MS(m/z): 217.0[M+Na]+。

2 結果與討論

(1)產物經HPLC測定了其純度，再經MS、1H-NMR、13C-NMR等確定了其結構

在第一步2-羥基-2-苯基乙酰氯合成的反應中，筆者曾嘗試直接用二氯亞砜做溶劑，升溫回流反應，但是TLC發現有較多的雜點，而且反應液顏色也較深，推測可能是反應溫度較高，而且二氯亞砜用量也較大，可能會有1-羥基苯乙酸的二聚體雜質生成，故在后續反應中將二氯亞砜用量降低，并且反應溫度也降至0 ℃以下，結果所得產物雜點較少，產物較純。

第二步酯化反應步驟中，反應完畢需用碳酸氫鈉中和上一步可能殘留的少量二氯亞砜，以免對產物有破壞作用，有機相經洗滌干燥濃縮等步驟所得產物為油狀物，可能是少量的雜質影響了其結晶，故用乙酸乙酯重結晶，去除了雜質后可得到性狀較好的白色固體。

(2)質譜測試分析結果

圖3 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的MS譜圖Fig.3 MS spectra of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

解析：ESI-MS正離子質譜圖中在m/z 217處的較強離子峰對應于樣品的[M+Na]+離子，可知樣品分子量為194，因此可以確定樣品分子量與2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯雜質分子量一致。

3 結 論

1-羥基苯乙酸在二氯甲烷中與二氯亞砜反應形成2-羥基-2-苯基乙酰氯，再與異丙醇反應生成2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯，經濃縮、萃取、再濃縮等步驟得目標產物，HPLC純度99.39%，收率為64.26%，經MS、1H-NMR、13C-NMR等確定了其結構。

在第一步2-羥基-2-苯基乙酰氯合成的反應中，筆者曾嘗試直接用二氯亞砜做溶劑，升溫回流反應，但是TLC發現有較多的雜點，而且反應液顏色也較深，推測可能是反應溫度較高，而且二氯亞砜用量也較大，可能會有1-羥基苯乙酸的二聚體雜質生成，故在后續反應中將二氯亞砜用量降低，并且反應溫度也降至0 ℃以下，結果所得產物雜點較少，產物較純。

第二步酯化反應步驟中，反應完畢需用碳酸氫鈉中和上一步可能殘留的少量二氯亞砜，以免對產物有破壞作用，有機相經洗滌干燥濃縮等步驟所得產物為油狀物，可能是少量的雜質影響了其結晶，故用乙酸乙酯重結晶，去除了雜質后可得到性狀較好的白色固體。