難治性肺炎支原體肺炎相關危險因素的研究進展

劉曉梅 景淑軍

[摘要]肺炎支原體肺炎占兒童社區獲得性肺炎的10%～40%。其中難治性肺炎支原體肺炎的發生率逐年增加，常導致嚴重的肺內、外并發癥，如壞死性肺炎等，并且易遺留閉塞性細支氣管炎、肺不張以及支氣管擴張等后遺癥，嚴重威脅兒童的健康。本文從難治性支原體肺炎的臨床特征、影像學、實驗室檢查、支氣管鏡下表現、既存疾病5個方面對容易進展為難治性肺炎支原體肺炎的危險因素進行歸納總結。

[關鍵詞]難治性;肺炎支原體肺炎;危險因素;兒童

[Abstract] Mycoplasma pneumoniae pneumonia accounts for 10%-40% of children′s community-acquired pneumonia. Among them， the incidence of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia is increasing year by year， which often leads to serious intrapulmonary and extrapulmonary complications， such as necrotic pneumonia， etc.， and is easy to leave sequelae such as occlusive bronchiolitis， atelectasis， bronchiectasis， etc.， which seriously threaten children′s health. This article summarizes the risk factors that easily progress to refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia from five aspects： clinical features， imaging， laboratory examination， bronchoscopy and existing diseases.

[Key words] Refractory; Mycoplasma pneumoniae pneumonia; Risk factor; Children

肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占兒童社區獲得性肺炎的10%～40%[1-2]，流行年份可達50%。其中難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的發病率逐年上升，其病情進展迅速，常出現嚴重的肺內、外并發癥，且常遺留肺不張、支氣管擴張、閉塞性支氣管炎、單側透明肺、肺纖維化等后遺癥，嚴重影響患兒的生活質量。因此，早期診斷RMPP并給予及時有效的治療，是每一位兒科醫生的目標。本文主要從基層臨床醫生的角度，對容易進展為RMPP的相關危險因素進行歸納總結，希望能夠給基層臨床兒科醫生予參考。

1臨床特征

1.1性別與年齡

MPP多見于學齡前期和學齡期兒童，發病呈低齡化趨勢，無性別差異[3]。

年齡分布是否與RMPP有關，學者的觀點不同。翟佳羽等[4]研究顯示，RMPP組平均年齡[（6.84±2.51）歲]，明顯大于普通MPP組的平均年齡[（4.63±1.94）歲]，兩者有統計學意義（P<0.05）。但楊男等[5]研究顯示，RMPP與普通MPP組的年齡比較，差異無明顯統計學意義（P>0.05），故年齡是否與RMPP有關，需進一步探討。

1.2臨床表現

日本[6]、韓國[7]、中國[8]對RMPP的定義均包含“經適當的抗生素治療，仍持續高熱并伴有影像學的進展”?？梢姵掷m高熱且發熱時間長是RMPP的重要臨床特點。有研究[9]發現，發熱時間>10 d，是發生RMPP的獨立危險因素。

RMPP病情進展迅速，病變?？衫奂岸鄠€肺外器官。支原體肺炎肺外表現的發生機制可能與以下因素有關：①肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）含有脂蛋白，能誘發炎性細胞聚集到病變部位導致炎癥反應;②MP感染后可以誘發自身免疫反應，形成對病原體自身成分及人體組織的交叉免疫反應;③MP感染后能引起血管炎或者血管栓塞導致組織損傷。劉新鋒等[10]研究認為，肺外并發癥是進展為RMPP的獨立危險因素。

2影像學

MPP的影像學表現多樣，可為點狀或小斑片狀浸潤影、間質性改變、節段性或大葉性實質浸潤影或單純的肺門淋巴結腫大，而RMPP影像學早期即可出現大片實變、肺不張、胸腔積液、多葉段受累，部分病例可發生壞死、肺膿腫。

2.1肺滲出面積與滲出部位

相關文獻[11]顯示RMPP與普通支原體肺炎比較，肺部炎癥受累范圍構成比、各葉受累幾率無顯著差異（P>0.05），并非RMPP的獨立危險因素。而陸愛珍等[12]研究顯示，RMPP組的肺滲出面積顯著高于普通MPP組（P<0.05），是RMPP的獨立相關因素，同時發現RMPP組肺滲出部位以右下葉最多。而朱影等[13-14]研究顯示，RMPP組右肺上葉病變比例明顯高于普通MPP組（P<0.05），為RMPP的獨立危險因素。因此肺滲出面積與滲出部位與RMPP的相關性，有待進一步探討。

2.2影像學改變

魯靖等[14]研究顯示，RMPP中，肺段以上實質浸潤型占88.5%，提示肺段以上實質浸潤是發展為RMPP的危險因素。Gong等[15-16]研究顯示，RMPP組肺部實變影≥2/3肺葉和肺不張，胸腔積液或胸膜增厚是進展為難治性支原體肺炎的獨立危險因素。其中肺部實變以單側實變較多見[17]，也可累及雙側。而另一種影像學表現，樹芽征則為普通支原體肺炎的最常見表現之一[17-18]。

3實驗室檢查

3.1 C反應蛋白（CRP）

CRP是一種炎癥急性期反應蛋白，其血液中的含量不受性別、年齡、貧血及機體免疫狀態等因素影響，隨組織炎癥或損傷的程度而升高，是判斷組織炎癥或損傷程度的靈敏指標。相關研究提示CRP≥40 mg/L是RMPP發生的獨立危險因素[16]。澳大利亞曾報道3例致死性MPP，CRP水平均明顯升高，其中1例死于壞死性出血性肺炎合并多臟器功能衰竭的患者，其CRP高達339 mg/L[19]，進一步提示CRP可作為判斷MPP炎癥反應輕重的指標。

3.2乳酸脫氫酶（LDH）

LDH是一種糖酵解酶，在組織損傷癥狀出現前即可升高，對組織器官損傷有較高的靈敏度，是反映肺炎嚴重程度及肺外組織損傷的重要生物標志物。MP與心、肺、肝臟等器官存在共同抗原，感染機體后機體可產生自身抗體，形成免疫復合物，進而引起交叉免疫反應，導致組織損傷，故血清LDH水平可用于預測RMPP的發生及病情評估。研究[4]顯示，RMPP組LDH水平明顯高于普通MPP組，LDH≥417 IU/L是RMPP發生的獨立危險因素。

3.3降鈣素原（PCT）

PCT是降鈣素的前體肽，是重要的炎癥標志物之一。正常人血漿PCT水平很低，幾乎檢測不到。在機體受到感染、組織損傷等刺激的情況下，可激活免疫反應，使肝臟的巨噬細胞、單核細胞、腸道組織的淋巴細胞和內分泌細胞合成PCT，使其升高。研究[20]發現，RMPP組PCT水平明顯高于普通MPP組，提示PCT增高可能是發展為RMPP的臨床危險因素。同時PCT增高，要注意是否合并細菌感染，臨床醫生應盡早的完善病原學檢查，除外混合感染的可能。

3.4 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白單體在Ca2+作用下經活化FⅦ的聚合、纖溶酶水解后形成的特異性降解產物，是纖維蛋白降解產物中最小的片段，是纖溶亢進的重要指標，主要反映血液的高凝狀態，可作為獨立的血栓風險預測因子[21]。支原體感染機體后，刺激機體釋放各種細胞因子，導致血管壁損傷，補體活化，抗凝血酶-Ⅲ活性下降，凝血和纖溶系統功能失調，進而導致血栓形成或血栓性的血管閉塞。對于臨床發熱時間長、炎性指標高（如CRP、ESR增高），合并2個以上肺外并發癥的重癥或RMPP患兒，一定要完善D-二聚體檢查;若D-二聚體升高，建議早期給予抗凝治療，減少血栓的發生[22]。當MPP患兒病情突然惡化，出現下肢腫脹、疼痛，意識障礙、蛋白尿、咯血或呼吸困難等情況時，要警惕血栓或栓塞的可能，此時應行血管造影或磁共振血管成像以明確。

3.5穿透素3（pentraxin3，PTX3）

PTX3與CRP同屬穿透素家族，屬于炎癥急性期反應蛋白。正常人血中PTX3水平較低，在炎癥和感染誘導后大幅度增加，6～8 h達高峰，在早期炎性反應中發揮重要的調控作用。人體肺泡內皮細胞可以在促炎因子的作用下合成并分泌大量的PTX3。施燕蓉等[23]研究發現RMPP患兒血清PTX3水平明顯升高，是RMPP發生的獨立危險因素。

3.6社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（CARDS Tx）

CARDS Tx是MP分泌的一種細胞毒素，有較強的免疫原性及血清學轉化能力。CARDS Tx可引起纖毛停滯、核酸斷裂，刺激促炎因子產生，導致支氣管黏膜廣泛的空泡形成和細胞死亡[24]，進而引起RMPP患兒支氣管黏膜壞死脫落，形成肉芽，引起支氣管閉塞。故CARDS Tx也是MRPP的發病機制之一。

3.7免疫功能檢測

MP感染可引起機體細胞免疫和體液免疫功能紊亂。研究[25]顯示，RMPP組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯降低，而CD8+升高。CD3+和CD4+比例下降會導致T淋巴細胞的免疫和細胞活化功能障礙。CD8+是細胞毒性T淋巴細胞，在控制和清除細胞內感染特異性免疫應答中起主導作用，其功能亢進會導致免疫功能抑制，從而引起RMPP。RMPP患兒還伴有血清IgG、IgM水平升高[26]及補體C3、C4含量增高[27]，提示免疫功能異?？梢宰鳛榕袛郣MPP炎癥反應輕重的指標。

3.8細胞因子

RMPP患兒存在多種細胞因子紊亂。病原體進入機體后，炎癥的發生、發展主要是促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間相互作用的結果。一方面，機體通過產生IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎細胞因子，以達到清除病原體，促進組織修復的目的;另一方面，機體也通過產生IL-4和IL-10等抗炎細胞因子下調宿主反應，抑制TNF-α、IL-6等的過度表達，控制由促炎因子引發的過度炎癥反應，從而減少對機體的損害。

IL-6主要由單核/巨噬細胞和T細胞產生，是一種促進炎癥反應的細胞因子，作用于B細胞，使其大量增殖，導致體液免疫亢進。IL-10是由T細胞、B細胞和巨噬細胞產生的一種內源性抑炎因子，可以抑制IFN-γ、TNF、IL-2、IL-3等多種細胞因子的分泌，促進抗炎因子的分泌，對免疫應答起抑制作用。IFN-γ具有激活巨噬細胞以發揮其吞噬受病原體感染的細胞的功能，并可破壞病原體，導致RMPP的發生。研究[4]顯示，IL-6、IL-10、IFN-γ在RMPP患兒肺泡灌洗液（BALF）中水平明顯增高，且IL-6≥14.75 pg/ml[28]、IL-10≥3.65 pg/ml和IFN-γ≥29.05 pg/ml[29]是RMPP發生的獨立危險因素。

L-18是一種前炎癥細胞因子，主要促進Th1細胞產生其他相關的細胞因子。研究[30]提示RMPP患兒IL-18水平明顯升高，可作為預測RMPP的指標。

3.9 MP型別與載量

MP型別由其P1結構基因決定，分為Ⅰ（5個亞型）、Ⅱ（3個亞型）兩型。有報道顯示MPP的輕重與MP的型別無關，而與喉部分泌物中MP的載量有關[31]。

MP-DNA定量分析具有檢測時間早、特異性強、靈敏度高的優點，彌補了MP-IgM高峰出現晚以及由于患兒免疫功能發育不完善，不能對MP做出正常免疫應答的缺陷，更有利于MPP的早期診斷、病情轉歸的判斷。成云改等[32]發現，MPP患兒的BALF中DNA拷貝數高菌量組患兒的總熱程、應用大環內酯類抗生素后體溫恢復平穩所需的時間更長，高熱患兒所占比例及CRP水平更高，胸部影像學肺部損傷更重;鐘禮立等[33]發現RMPP組MP-DNA拷貝數要顯著高于普通MPP組，且MPP灌洗組中DNA拷貝數與CRP成正相關;張利兵等[34]發現，RMPP中高菌量組鏡下黏膜濾泡樣增生、支氣管開口痰栓堵塞/塑型改變的發生率均高于低菌量組，進一步證實了MP-DNA載量可以作為反映臨床表型輕重的指標。

3.10混合感染

混合感染是RMPP的發病機制之一。研究[9]顯示，RMPP混合感染中以混合肺炎鏈球菌感染最為常見，其次為博卡病毒，其余可見呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A型、副流感病毒3型、鼻病毒、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等?；旌细腥臼筊MPP患兒發熱時間延長，全身炎癥反應加重，胸腔積液、氣胸、呼吸衰竭的及肺外并發癥的發生率更高。

4支氣管鏡下表現

MP感染后，通過直接損傷以及釋放毒性物質，引起氣管上皮細胞的腫脹、壞死，破壞黏膜的正常結構，抑制纖毛活動，導致黏膜糜爛、壞死，痰栓堵塞及塑型。陳璐等[35]發現，RMPP組支氣管鏡下管腔肉芽組織增生、氣道黏液栓堵塞、黏膜糜爛等發生率明顯高于普通MPP組。提示支氣管鏡下管腔肉芽組織增生、氣道黏液栓堵塞、黏膜糜爛，是發生RMPP的危險因素。史曉云等[30]建議，在疾病早期，根據臨床需要，應及時進行支氣管鏡檢查，若支氣管鏡下可見痰栓、塑型或支氣管黏膜糜爛、壞死黏膜的形成，則提示RMPP。Yan等[36]發現75%激素療效不佳的RMPP患兒支氣管鏡下可見支氣管內痰栓形成。當病程>3周的RMPP患兒，支氣管鏡下管腔擴張、管腔狹窄、管腔閉鎖以及壞死物質栓塞出現的概率更高[37]。

5既存疾病

既存疾病包括先天性或獲得性免疫功能缺陷、先天性心臟病、先天性遺傳代謝性疾病、先天性肺支氣管疾病、喉部發育異常及營養不良等，是導致RMPP的危險因素。先天性的基礎疾病常會導致患兒更容易患感染性疾病，且病情危重，難以治療。特別是部分先天性心臟病、肺發育不良、原發性纖毛不動綜合征的患兒，易反復患肺炎，且遷延不愈。秦小菀[38]的研究顯示，在30例RMPP患兒中，先天性心臟病5例（16.67%），肺發育不良2例（6.67%），原發性纖毛不動綜合征2例（6.67%）。迪力娜爾等[39]的研究顯示，在156例重癥難治性肺炎患兒中，重癥肺炎合并先天性心臟病的患兒占32.1%，合并營養不良的患兒占19.2%，合并支氣管肺發育不良的患兒占6.4%，合并內臟轉位的患兒占4.5%。

6小結

目前，RMPP的發病率逐年上升，常合并嚴重的并發癥及后遺癥，給患兒帶來極大的痛苦。因此，明確RMPP的高危因素，在支原體肺炎發病的早期，預測RMPP的發生，并給予及時的治療，能夠減低疾病的嚴重程度，并減少并發癥或后遺癥的發生。發熱時間>10 d，肺外并發癥，肺部實變影≥2/3肺葉、肺不張、胸腔積液或胸膜增厚，CRP、LDH、PCT、D-二聚體、MP載量升高等實驗室檢查異常，混合感染、支氣管鏡下管腔肉芽組織增生、氣道黏液栓堵塞、黏膜糜爛，既存疾病等因素是導致RMPP的危險因素。

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（收稿日期：2019-06-11? ?本文編輯：李二云）