阿帕替尼在惡性腫瘤治療中的應用研究進展

左權 向志碧

[摘要]近年來，分子靶向治療在惡性腫瘤治療中的應用迅速增多，被認為是一種有效地治療惡性腫瘤的方式。腫瘤新生血管生成與腫瘤生長、轉移密切相關，其中血管內皮生長因子及其受體起著重要作用。甲磺酸阿帕替尼是一種新型的抗血管生成藥物，通過高度選擇性地結合并抑制血管內皮生長因子-2（VEGF-2），而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長。甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小細胞肺癌的幾項臨床研究中有可觀的客觀有效率及生存獲益，2014年已批準其用于晚期胃癌的治療，目前關于阿帕替尼治療胃癌、肺癌、結直腸癌等多種腫瘤的臨床研究正在積極開展，希望能為惡性腫瘤的治療提供新的選擇。

[關鍵詞]甲磺酸阿帕替尼;惡性腫瘤;抗血管生成;血管內皮生長因子

[Abstract] In recent years， the application of molecular targeting therapy in the treatment of malignant tumors has increased rapidly， which is considered to be an effective way to treat malignant tumors. Vascular endothelial growth factor and its receptors play important roles in tumor neovascularization，which is closely related to tumor growth and metastasis. Apatinib Mesylate is a new type of anti-angiogenic drug， which can inhibit tumor angiogenesis and the growth of tumor by highly selective binding and inhibition of vascular endothelial growth factor-2 （VEGF-2）. Apatinib Mesylate has considerable objective response rate and survival benefit in several clinical studies of gastric cancer and non-small cell lung cancer and has been approved for the treatment of advanced gastric cancer in 2014. At present， the clinical researches on Apatinib in the treatment of gastric cancer， lung cancer， colorectal cancer and other tumors are being actively carried out， which is hoping to provide a new choice for the treatment of malignant tumors.

[Key words] Apatinib Mesylate; Malignant tumor; Antiangiogenic; Vascular endothelial growth factor

由于人口增長、老齡化及吸煙、超重、缺乏運動和與城市化和經濟發展有關的不斷變化的生殖模式等危險因素日益普遍，惡性腫瘤的發生率日益增加，也是導致死亡的主要原因[1]。隨著放療儀器的研發、化療藥物的增多、靶向藥物及免疫治療的進行，許多惡性腫瘤能得到良好的控制，但對于體力狀況評分低、營養狀況差、經過多線治療但療效欠佳的惡性腫瘤患者，往往沒有更好的治療方式。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成藥物，可高度選擇性的結合并抑制血管內皮生長因子-2（vascular endothelia growthfactor 2，VEGF-2）[2]，通過與VEGFR-2結合，阿帕替尼競爭性地抑制VEGF與VEGFR-2結合及隨后的VEGFR-2的自磷酸化作用，通過這種抑制作用，阿帕替尼具有抗血管生成及抗腫瘤作用[3]。近年來，阿帕替尼在多種實體瘤中獲得了良好的生存獲益，其不良反應可耐受。在Li等[4-5]關于阿帕替尼在胃癌的Ⅱ、Ⅲ期臨床實驗中顯示出良好的生存獲益，國家食品藥品監督管理總局已于2014年10月17日正式批準阿帕替尼用于胃癌三線及三線以上治療[6]。目前已在肺癌、乳腺癌、肝癌等多種實體瘤中開展臨床試驗。

1阿帕替尼在惡性腫瘤中的應用

1.1阿帕替尼在胃癌中的應用

2016年Li等[5]晚期胃癌隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究中，入組267例患者，隨機分至甲磺酸阿帕替尼（850 mg/d）組和安慰劑對照組。結果顯示甲磺酸阿帕替尼組與安慰劑組比較，無進展生存期（progression-free survival，PFS）明顯延長（2.6個月vs. 1.8個月，P<0.001），同時，中位總生存期（overall survival，OS）也顯著延長（6.5個月vs. 4.7個月，P=0.0149）。上述研究提示阿帕替尼在晚期胃癌的治療中是有效的。Guo等[7]進行了一項對比阿帕替尼聯合或不聯合化療治療晚期和轉移性化療難治性胃腺癌的前瞻性研究，共入組175例患者，將患者按2∶1比例隨機分為2組[聯合治療組（阿帕替尼500 mg/d+化療）vs.單純化療組]?；煼桨敢苑奏?、鉑類、紫杉醇或伊立替康為基礎。兩組比較，PFS明顯改善（8.5個月vs.7.0個月，P=0.035），延長了1.5個月。疾病控制率（disease control rate，DCR）聯合組明顯高于化療組（58.4%vs.41.9%，P=0.041）。與單純化療相比，在化療中加入阿帕替尼能更好地改善PFS和DCR，研究結果提示阿帕替尼聯合化療可作為晚期轉移性化療難治性胃腺癌的一種新的治療選擇。

在Liu等[8]阿帕替尼與替吉奧（S1）聯合治療中國晚期胃癌隨機對照試驗的Meta分析中，包括393例晚期胃癌患者在內的8項試驗數據。結果顯示，與單用S1相比，阿帕替尼與S1聯合應用可顯著提高患者的部分有效率（OR=1.91，95%CI=1.21～3.02，P=0.005）、總有效率（ORR，OR=2.40，95%CI=1.51～3.82，P=0.0002）、DCR（OR=2.78，95%CI=1.51～5.10，P=0.7）、完全應答率（CR，OR=2.38，95%CI=0.93～6.12，P=0.07）;疾病穩定（SD，OR=0.99，95%CI=0.64～1.54，P=0.97）、生存質量（OR=1.22，95%CI=0.51～2.92，P=0.66）比較，差異無統計學意義。綜合治療組手足綜合征、高血壓、白蛋白尿和血紅蛋白減少發生率較高。阿帕替尼與S1聯合應用對胃癌的治療效果優于單純S1。然而，這種聯合治療可能導致手足綜合征、高血壓、白蛋白尿和血紅蛋白減少。因此，治療前應考慮其益處和風險。

1.2阿帕替尼在肺癌中的應用

Zhang等[9]報道甲磺酸阿帕替尼治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床研究，采取隨機、雙盲、安慰劑對照，納入136例二線化療失敗的NSCLC患者，以2∶1隨機分為甲磺酸阿帕替尼（750 mg，qd）組（n=91）和安慰劑對照組（n=45）。結果顯示，甲磺酸阿帕替尼組的平均無病生存期（mPFS）明顯延長（4.7個月vs.1.9個月，P<0.0001）;ORR、DCR均顯著提高（12.22% vs. 0.00%，P=0.0158;68.89% vs. 24.44%，P<0.0001）。提示阿帕替尼對非小細胞肺癌有一定的作用。

1.3阿帕替尼在乳腺癌中的應用

Hu等[10]非三陰性轉移性乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究中，共納入38例患者，38例患者的mPFS為4.0個月，mOS為10.3個月，36例患者符合療效分析。ORR為16.7%（6/36），DCR為66.7%（24/36）。在阿帕替尼治療轉移性三陰性乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究中[11]，共納入59例患者，在56例可評估患者中，中位PFS和OS分別為3.3個月和10.6個月。ORR和臨床獲益率分別為10.7%和25%。

1.4阿帕替尼在肝癌中的應用

Yu等[12]在阿帕替尼治療中晚期肝癌的前瞻性研究中共31名患者入選，每日口服阿帕替尼500 mg，在治療后6周首次隨訪CT和磁共振成像的基礎上，31例患者中PR 10例（32.26%）、SD 15例（48.39%）和PD 6例（19.35%）。ORR為32.26%，DCR為80.65%。mTTP為4.8個月。6個月和12個月的OS率分別為73.8%和55.4%。

Chen等[13]納入80例連續接受肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合阿帕替尼或單純TACE治療的巴塞羅那肝癌分期C期的肝癌患者。結果顯示治療后1個月和3個月，TACE聯合阿帕替尼組ORR高于單純TACE組（分別為66.7%和39.6%，P=0.020;45.8%和17.6%。P=0.021）。TACE聯合阿帕替尼組的TTP和OS中位數明顯長于單純TACE組（6.3個月vs.3.5個月，P=0.002;13.0個月vs. 9.9個月，P=0.041）。上述試驗證實阿帕替尼在肝癌中有一定的療效，但仍需要進行多中心的前瞻性隨機對照研究以確定阿帕替尼在肝癌治療中的有效性及安全性。

1.5阿帕替尼在食管癌中的應用

馬國軍等[14]納入二線或二線以上化療且病情進展或復發的60例ⅢB～Ⅳ期食管鱗癌患者，給予口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/次，1次/d，28 d為1個周期。60例患者均完成療效評價，其中CR 0例（0.0%），PR 14例（23.3%），SD 32例（53.3%），PD 14例（23.3%），ORR和DCR分別為23.3%和76.6%。mOS為215 d。阿帕替尼治療二線或二線以上化療失敗的食管鱗癌有一定的臨床療效。

1.6阿帕替尼在卵巢癌中的應用

Miao等[15]納入29例復發性上皮性卵巢癌患者，28例符合療效分析。ORR為41.4%，DCR為68.9%，mPFS為5.1個月，mOS為14.5個月。

在Lan等[16]關于阿帕替尼聯合口服依托泊苷治療鉑類耐藥的卵巢癌研究，通過篩選的38例患者中有35例納入研究，35例中有19例（54%）獲得客觀反應，31例嚴格遵從研究方案治療的患者中有19例（61%）獲得客觀反應。阿帕替尼聯合口服依托泊苷的治療方案在鉑類耐藥的卵巢癌患者中顯示出可期的療效，有必要進一步開展Ⅲ期臨床研究。

1.7阿帕替尼在骨肉瘤中的應用

Tian等[17]對2016年1月～2017年8月接受阿帕替尼治療的27例骨肉瘤患者進行了回顧性分析。27例患者中，ORR為25.93%，DCR為66.67%，mPFS為3.5個月，mOS為9.5個月。

Zheng等[18]入組了10例一線化療失敗的骨肉瘤肺轉移瘤患者（至少有1例可測量的肺腫瘤）接受阿帕替尼單藥治療。這10名患者接受了2～16個月的阿帕替尼治療，mPFS為7.5個月，mOS為14個月。阿帕替尼治療6個月后，2例PR，5例SD，3例PD。在一線化療失敗后，阿帕替尼在晚期骨肉瘤和肺轉移瘤患者中顯示出療效和可接受的安全性，但目前研究結果為小樣本研究，仍需進行多中心、大樣本的前瞻性試驗來評估阿帕替尼治療骨肉瘤中的有效性。

2阿帕替尼在惡性腫瘤治療中的不良反應

阿帕替尼治療惡性腫瘤最常見的藥物不良反應為高血壓（69.5%），蛋白尿（47.8%），手足綜合征（45.6%）[19]。阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發生率≥5%）包括血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少和血小板減少等）和非血液學毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等）[6]。但阿帕替尼不良反應程度輕微、可控，經對癥支持可緩解好轉。

2.1高血壓

高血壓是抗血管生成藥物常見的不良反應[20-22]。高血壓的發生可能是因為抗血管生成藥物抑制血管內皮細胞中的VEGFR，減少一氧化氮的釋放（一氧化氮作用于動脈平滑肌細胞，導致血管擴張），從而引發血管收縮[23-24]，進而導致血壓升高。

2.2蛋白尿

在阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究中，蛋白尿的發生率為47.8%蛋白尿的發生可能與血管通透性的調節有關[25-26]。

2.3手足綜合征

手足綜合征的發生機制尚不清晰，可能是機械應激下導致藥物泄漏到周圍組織的毛細血管，以及藥物在皮膚某些區域積聚[27]。也可能與阻斷VEGF/VEGFR信號通路改變血管內皮和血管修復機制，或破壞血管內皮和血管的修復機制，導致經常發生創傷或摩擦的血管和成纖維細胞持續受損（例如雙手、足部和后肢）[28]。

2.4出血

阿帕替尼導致出血的機制可能與其抗血管生成的作用相關，目前有關于阿帕替尼單藥[29]或阿帕替尼聯合替吉奧[30]治療惡性腫瘤導致消化道出血或皮下出血的個案報導。

3小結與展望

阿帕替尼是一種新型的抗血管生成藥物，通過高度選擇性地結合并抑制VEGF-2，抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長。目前已被批準用于晚期胃癌的治療，在肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤治療的臨床試驗中表現出了一定的療效，不良反應可控。為體力狀況評分低、營養狀況差、經過多線治療但療效欠佳的惡性腫瘤患者提供了新的選擇。但目前缺乏大型臨床研究數據，需進一步進行多中心、大樣本的臨床試驗。

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（收稿日期：2019-06-03? ?本文編輯：李二云）