苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿治療痛風患者的效果及安全性分析

李冠 羅偉軍

[摘要] 目的 探討苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿治療痛風患者的效果及安全性分析。 方法 選取2016年3月～2019年3月在廣東省惠州市第三人民醫院就診的90例痛風患者并采用隨機數字表法分為對照組（45例）和研究組（45例）。對照組予以常規治療聯合苯溴馬隆，研究組在對照組基礎上加用小劑量秋水仙堿維持治療。觀察兩組臨床有效率;比較兩組治療前后視覺模擬評分（VAS）;檢測兩組治療前后尿酸、紅細胞沉降率、肌酐水平及血清一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平;統計兩組治療期間急性發作次數以及胃腸道不良反應情況。 結果 研究組總有效率高于對照組（P < 0.05）;兩組治療后VAS評分均降低，研究組低于對照組（P < 0.05）;研究組治療期間疼痛發作次數少于對照組（P < 0.05）;兩組治療后尿酸水平、紅細胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均降低，血清NO水平均升高，且研究組尿酸水平、紅細胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于對照組，血清NO水平高于對照組（P < 0.05）;治療后研究組胃腸道不良反應發生率顯著低于對照組（P < 0.05）。 結論 苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿能夠提高痛風患者臨床有效率，改善疼痛癥狀和血管內皮功能，抑制炎性反應，減少急性發作次數，同時降低血尿酸水平，減輕胃腸道不良反應。

[關鍵詞] 秋水仙堿;痛風;苯溴馬隆;不良反應

[中圖分類號] R589.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety analysis of Benzbromarone combined with low dose of Colchicine in the treatment of gout. Methods A total of 90 gout patients in Huizhou Third People′s Hospital of Guangdong Province from March 2016 to March 2019 were divided into control group （45 cases） and research group （45 cases） by random number table method. The control group was given routine treatment combined with Benzbromarone， while the research group was given low dose? of Colchicine maintenance treatment on the basis of the control group. The clinical efficiency of the two groups was observed， and the visual analogue scale （VAS） scores of the two groups were compared before and after treatment. The levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate， creatinine， serum nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1）， amyloid protein （SAA） and high sensitive C-reactive protein （hs-CRP） were measured before and after treatment. The number of acute episodes and adverse reactions of gastrointestinal tract in the two groups were counted. Results The total effective rate of the research group was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， the VAS scores of the two groups were decreased， and the research group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The number of pain episodes in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP were decreased， and the level of serum NO was increased. The level of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP in the research group were lower than those in the control group， and the level of serum NO was higher than that in the control group （P < 0.05）. The incidence of gastrointestinal adverse reactions in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）.? Conclusion Benzbromarone combined with low dose of Colchicine can improve the clinical efficacy of gout patients， improve pain symptoms and vascular endothelial function， inhibit inflammatory response， decrease the number of acute episodes， and reduce the level of serum uric acid， and alleviate gastrointestinal adverse reactions.

[Key words] Colchicine; Gout; Benzbromarone; Adverse reactions

痛風是一種臨床常見病，其發病主要是由于體內的嘌呤代謝紊亂以及尿酸排泄障礙引起尿酸增高，尿酸沉積在關節處引起晶體性關節炎或痛風石[1]?；颊吲R床主要表現為關節紅腫疼痛或關節畸形，部分患者可合并有皮膚瘙癢等癥狀，使痛風患者的生活質量嚴重下降。目前，苯溴馬隆是臨床上治療痛風的常用藥物，其通過抑制尿酸重吸收來促進尿酸的排泄從而發揮效果，然而對部分患者的療效并不理想[2]。秋水仙堿或非甾體類抗炎藥是痛風急性發作時的常用抗炎止痛藥物，對部分疼痛仍然難以緩解的患者加用糖皮質激素即可，然而大劑量的秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素等藥物均有較大的副作用，限制了在臨床上的廣泛應用[3]。近年來有研究顯示，小劑量秋水仙堿對于痛風患者有明確的效果，還能夠減少不良反應的發生[4]。然而目前對小劑量秋水仙堿聯合苯溴馬隆治療痛風方面的研究較少。本研究使用苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿治療痛風患者，觀察其治療效果，以期為痛風患者的優化治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經廣東省惠州市第三人民醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會審批，選取2016年3月～2019年3月在我院就診的90例痛風患者。納入標準：①患者臨床表現及輔助檢查符合痛風診斷標準[5];②就診時存在不同程度的疼痛、畸形或活動障礙;③同意本研究方案并簽署知情同意書。排除標準：①合并肝、腎功能嚴重異常者;②合并泌尿系統結石;③合并腫瘤、血液系統或免疫系統疾病者;④妊娠期或哺乳期婦女;⑤近期有活動性胃腸道疾者;⑥合并精神疾患，不能有效溝通者;⑦對本研究相關藥物過敏者;⑧1個月內接受過系統治療者。按照隨機數字表法將研究對象分為對照組（45例）和研究組（45例），其中對照組男26例，女19例;年齡30～65歲，平均（45.52±6.04）歲;病程（6.74±1.43）個月;受累關節（2.12±0.34）個。研究組男28例，女17例;年齡30～63歲;平均（47.08±6.17）歲;病程（7.01±1.52）個月;受累關節（2.07±0.45）個。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組予以生活指導、常規對癥治療以及護理，首診時予以洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，60 mg×20片，批號：20160107]60 mg+秋水仙堿（昆藥集團股份有限公司，0.5 mg×20片，批號：20151117）0.5 mg+碳酸氫鈉片（上海安丁生物藥業有限公司，0.5 g×100片，批號：20151024）0.5 g，每天3次，連續服用3 d，3 d后維持方案：口服碳酸氫鈉片0.5 g+苯溴馬隆片（德國Excella GmbH，50 mg×10片，批號：20160211）50 mg，每天1次，連續使用2周。出現急性發作時臨時加服洛索洛芬鈉片60 mg+秋水仙堿0.5 mg，每天3次，服用1 d[6]。

研究組在對照組的基礎上加用口服秋水仙堿0.5 mg，每天2次，其余用藥方案同對照組，若患者出現嚴重的胃腸道反應則予以停藥24 h后重新加用。

1.3 臨床效果判定

觀察兩組臨床效果，療效評價標準[7]，治愈：疼痛癥狀消失，關節腫脹大部消減，血尿酸正常;好轉：關節腫脹較前消退，疼痛較前緩解，血尿酸有所下降;無效：癥狀以及血尿酸無明顯變化甚至加重。有效率=（治愈+好轉）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

視覺模擬評分（VAS）與急性發作次數。分別于治療前后使用VAS[8]評價兩組關節疼痛程度，統計患者治療期間疼痛急性發作的次數。VAS是在紙上畫一條長10 cm的橫線，橫線左端為0，表示無痛;橫線右端為10，表示難以忍受的劇痛;患者根據自己疼痛感受在橫線上標記，記錄評分，總分10分，評分越高表示疼痛越嚴重。

血液檢驗指標、血管內皮功能指標及炎性反應因子：分別于治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血置于采血管，常溫下1000 r/min離心10 min，離心機半徑15 cm。使用貝克曼AU5800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）測定患者血尿酸、血肌酐水平，檢測患者紅細胞沉降率;采用雙抗夾心酶聯反應（ELISA）檢測試劑盒（上海恒遠生化試劑有限公司，批號：20150926、20160119、20151207）測定患者血清一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、淀粉樣蛋白（SAA）及超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

胃腸道不良反應：觀察兩組患者治療期間出現的胃腸道不良反應情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、腹痛腹脹。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件處理數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用例數或百分比表示，采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組VAS評分與急性發作次數比較

治療前兩組VAS評分差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后VAS評分均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;研究組治療期間急性發作次數少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組血液檢驗指標比較

治療前兩組尿酸、紅細胞沉降率和肌酐差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后尿酸、紅細胞沉降率均低于治療前，且研究組低于對照組（P < 0.05）;兩組治療后與治療前肌酐比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組血管內皮功能和炎性反應因子比較

治療后兩組血清NO水平均較治療前升高，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平均較治療前降低，且研究組血清NO水平高于對照組，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。2.5 兩組胃腸道不良反應情況比較

對照組胃腸道不良反應發生率高于研究組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

尿酸鹽結晶沉積到滑膜上被白細胞吞噬，釋放大量炎癥介質后，會出現關節腫脹、疼痛等癥狀，這在臨床上稱為痛風[9-10]。隨著社會環境和生活習慣的改變，目前痛風的發病率逐年增高，同時更加趨于年輕化[11-15]。目前，臨床上治療痛風多采用抗炎止痛藥物，能夠迅速緩解癥狀，然而效果并不理想，還會引發多種不良反應。苯溴馬隆是一種促進尿酸排泄的藥物，主要通過抑制近曲小管尿酸鹽-陰離子交換，減少腎小管對尿酸的重吸收來達到增加尿酸排泄的作用，近年來在臨床上得到廣泛的應用，然而不良反應較多[3]。秋水仙堿是傳統的抗痛風藥物，對痛風急性發作的關節紅腫疼痛具有緩解作用，其主要是通過結合中性粒細胞的微管亞單位，抑制中性粒細胞的聚集、黏附等作用，同時抑制磷酸酯酶A，減少前列腺素和白三烯的釋放[16-18]。但秋水仙堿的不良反應與劑量相關，超量使用容易引起腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應發生[19]。本研究探討小劑量秋水仙堿聯合苯溴馬隆在治療痛風中的效果，以期為臨床治療痛風提供新的指導思路。

本研究中研究組臨床有效率顯著高于對照組，此外，研究組VAS評分低于對照組，疼痛發生次數少于對照組（P < 0.05），由此可見，與對照組比較，研究組在聯合、小劑量秋水仙堿后能夠進一步緩解關節疼痛的癥狀，提高患者的臨床有效率。究其原因，研究組使用小劑量的秋水仙堿維持治療，能夠達到長期維持抗炎作用，減輕炎性反應，而聯合使用苯溴馬隆后，在緩解癥狀的同時還能促進尿酸排泄，最終減少疼痛程度和發作的次數，聯合治療效果更佳[20-22]。本研究結果顯示，研究組血尿酸水平和紅細胞沉降率低于對照組（P < 0.05），提示小劑量秋水仙堿聯合苯溴馬隆能夠更好地降尿酸?？赡艿脑驗椋貉蛩岬乃匠伺c生成排泄相關之外，作為炎性反應的重要機制之一，中性白細胞的黏附、趨化以及吞噬作用與患者體內尿酸所致的炎性反應存在著相互影響的關系[9];而苯溴馬隆促進尿酸的排泄，加上小劑量秋水仙堿抑制局部的炎性反應，打破了炎性反應與尿酸之間的級聯反應關系，兩者聯合使用能夠更好地降低尿酸水平和紅細胞沉降率[23]。而兩組患者的血肌酐水平變化差異無統計學意義，提示兩種藥物對腎功能無明顯的影響。

研究顯示，痛風患者由于尿酸鹽結晶在滑膜上的沉積，會引發白細胞和吞噬細胞來吞噬尿酸鹽結晶，從而導致組胺、激肽等的釋放，引發血管內皮的損傷，炎性因子的大量釋放。ET-1和NO是兩種常見的血管內皮功能指標，ET-1是內源性縮血管因子，能夠促進細胞的增殖，NO有抑制血管平滑肌細胞增生、擴張血管等作用。SAA和hs-CRP是兩種常見的炎性反應敏感指標，在炎性反應發生時，兩者血清水平均明顯升高。本研究結果顯示，研究組血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于對照組，血清NO水平高于對照組（P < 0.05）。提示苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿能夠改善血管內皮功能指標和炎性反應因子水平。這進一步驗證了苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿治療痛風有明確的效果，反映出血管內皮功能指標和炎性反應因子水平的改善。本研究中研究組使用小劑量的秋水仙堿維持，而胃腸道不良反應發生率低于對照組（P < 0.05）?？赡艿脑蚴切┝壳锼蓧A維持治療可能減少患者的急性發作次數，即減少了急性發作時使用較大劑量的秋水仙堿和非甾體類抗炎藥的次數，從而避免了對胃腸的傷害。蒙龍等[24]的研究同樣證實小劑量秋水仙堿能夠降低胃腸道不良反應發生率。

綜上所述，苯溴馬隆聯合小劑量秋水仙堿能夠提高痛風患者的臨床有效率，改善疼痛癥狀和血管內皮功能，抑制炎性反應，減少疼痛發作次數，同時降低血尿酸水平，減輕胃腸道不良反應。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：劉永巧）