氟哌噻噸美利曲辛片改善腦卒中后抑郁患者相關血清細胞因子表達水平以及感戴傾向的效果分析

李華　李忠剛　呂麗梅　萬志剛　吳春艷

【摘要】 目的 探究氟哌噻噸美利曲辛片改善腦卒中后抑郁患者相關血清細胞因子表達水平以及感戴傾向的效果。方法 選取115例腦卒中后抑郁患者作為觀察組， 另選同期進行健康體檢的100例健康者作為對照組。觀察組患者采用口服氟哌噻噸美利曲辛片進行治療。采集所有研究對象的血清樣本， 分別采用實時定量聚合酶鏈式反應（PCR）檢測研究對象血清微小核糖核酸（miR）21的水平， 使用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測研究對象血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。比較兩組一般資料。比較觀察組不同時間段與對照組血清miR21以及炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平;漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分;感戴傾向。分析觀察組不同時間段血清miR21與炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平的相關性、治療效果。結果 治療前， 觀察組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月后， 觀察組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均有所下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療3個月后， 觀察組TNF-α水平進一步下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。初診時， 觀察組血清miR21水平高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月和3個月后， 血清miR21水平均明顯降低， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。觀察組初診時血清miR21與IL-6呈正相關（r=0.668， P<0.05）， miR21與TNF-α呈正相關（r=0.876， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關性（r=0.005， P>0.05）。治療1個月后， 觀察組血清miR21與IL-6和TNF-α均呈正相關（r=0.576、0.528， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關性（r=0.003， P>0.05）。治療前、治療1個月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評分均明顯低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評分與對照組基本持平， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 氟哌噻噸美利曲辛片能夠改善腦卒中后抑郁情況， 降低炎癥水平。

【關鍵詞】 腦卒中;抑郁;細胞因子;氟哌噻噸美利曲辛片

【Abstract】 Objective? ?To investigate the effect of flupentixol and melitracen tablets on improving expression of depression related cytokines after stroke and the difference of sentiment tendency. Methods? ?There were 115 post-stroke depression patients selected as observation group， and another 100 healthy people who had physical examination in the same period were selected as the control group. The serum samples of all subjects were collected， and the miR21 content in the serum was detected by real-time quantitative polymerase chain reaction （PCR） and the concentrations of interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the serum were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The clinical data， serum miR21， levels of inflammatory cytokines IL-6， IL-8 and TNF-α， Hamilton depression scale （HAMD） score and sentiment tendency were compared between the two groups. Results? ?Before treatment， the levels of serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the observation group were obviously higher than those in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After 1 month of treatment， the levels of serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the observation group were decreased， but still higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of TNF-α further decreased， but still higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. At the time of first consultation， the serum miR21 level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 1 and 3 months of treatment， the serum miR21 level in the observation group was obviously declined， but still higher than those in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. In the observation group， serum miR21 was positively correlated with IL-6 at the the time of first consultation （r=0.668， P<0.05）， miR21 was positively correlated with TNF-α （r=0.876， P<0.05）， and there was no significant correlation between miR21 and IL-8. （r=0.005， P>0.05）. After 1 month of treatment， there was a positive correlation between serum miR21 and IL-6 and TNF-α in the observation group （r=0.576， 0.528， P<0.05）， and there was no significant correlation between miR21 and IL-8 （r=0.003， P>0.05）. Before treatment and after 1 month of treatment， the sensory depth， sensory density， sensory frequency， and sensory breadth scores in the observation group were obviously lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the sensory depth， sensory density， sensory frequency， and sensory breadth score in the observation group were basically the same as those of the control group， and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? ?Flupentixomil and melitracen tablets can improve post-stroke depression and reduce the level of inflammation.

【Key words】 Stroke; Depression; Cytokine; Flupentixol and melitracen tablets

腦卒中包括缺血性腦卒中及出血性腦卒中， 在腦血管疾病中缺血性腦卒中的發病率一直居高不下， 有明顯上升趨勢， 腦卒中生理及病理機制復雜， 病情變化迅速， 后果嚴重。迄今為止， 缺乏有效的臨床治療手段。更重要的是， 腦卒中不僅發病率高、死亡率高， 而且有過腦卒中病史的人群， 再次發生心腦血管疾病的可能性相比較正常人也高[1， 2]。臨床上多應用舍曲林、帕羅西汀、氟哌噻噸美利曲辛片治療腦卒中抑郁， 但仍存在很多爭議。氟哌噻噸美利曲辛片常用于緩解老年人抑郁和焦慮， 本文著重分析氟哌噻噸美利曲辛片治療腦卒中后抑郁的生理變化以及心理變化。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取于本院就診的115例腦卒中后抑郁癥患者作為觀察組， 其中男46例， 年齡48～76歲， 中位年齡63歲;女69例， 年齡46～79歲， 中位年齡58歲。另選同期進行健康體檢的100例健康者作為對照組， 其中， 男50例， 年齡46～67歲， 中位年齡62歲;女50例， 年齡44～70歲， 中位年齡60歲。本研究所采用的標本均為檢驗科廢棄標本， 經醫院倫理委員會審查符合倫理規范。

1. 2 方法 觀察組患者采用口服氟哌噻噸美利曲辛片進行治療。采集所有研究對象的血清樣本， 分別采用實時定量PCR檢測研究對象血清中miR21的水平， 使用ELISA檢測研究對象血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1. 2. 1 實時定量PCR檢測血清中miR21的水平 收集觀察組患者腦卒中發病后12 h的靜脈血3～5 ml， 放置于真空促凝管中， 放置在4℃冰箱里靜置60 min， 2500 r/min， 離心10 min， 收集血清， 分裝為2～4管， 約400～500 μl/管， 進行標記， 放置于-20℃的冰箱中進行保存。對照組抽取靜脈血3～5 ml/次，?處理同觀察組。提取血清microRNA， 之后采用試劑盒進行microRNA逆轉錄。miRNA逆轉錄， 實時定量PCR， U6引物、miR21引物（美國Genecopoeia公司）操作按照All-in-One miRNA 實時定量試劑盒（美國Genecopoeia公司）說明書進行， miR21/U6表示miR21的相對表達量。以正常體檢者的miR21含量作為對照， 分析觀察組的血清miR21的表達情況。

1. 2. 2 ELISA法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α水平 本研究采用IL-6 Human ELISA Kit， High Sensitivity（美國Invitrogen公司， 貨號BMS213HS）， IL-8 Human ELISA Kit， High Sensitivity（美國Invitrogen公司， 貨號BMS258HS）， TNF alpha Human ELISA?Kit， High Sensitivity（美國Invitrogen公司， 貨號BMS223HS）， 步驟按照試劑盒要求進行。通過繪制標準曲線計算出樣本的IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1. 3 觀察指標及判定標準 比較兩組一般資料。比較觀察組不同時間段與對照組血清miR21以及炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平;HAMD評分;感戴傾向。分析觀察組不同時間段血清miR21與炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平的相關性、治療效果。感戴傾向評估主要包括感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度4項， 均為評分越高越好。以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估患者的抑郁狀態， HAMD評分標準能較好地反映病情的嚴重程度， 即病情越輕， 總分越低;病情越重， 總分越高。以HAMD評分減分率作為療效的判定標準：痊愈：減分率>75%;顯效：減分率50%～75%;好轉：減分率25%～49%;無效：減分率<25%。

總有效率=（痊愈+顯效+好轉）/總例數×100%。

1. 4 統計學方法 采用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計量資料以K-S檢驗進行正態性檢驗， 正態分布計量資料用均數±標準差（ x-±s）表示， 多行多列計量資料采用方差分析;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。IL-6、IL-8、TNF-α與miR21的相關性分析采用直線Spearman等級相關分析， 取α=0.05為顯著性水平， P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組一般資料比較 兩組性別比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。兩組男性、女性中位年齡基本一致。觀察組男性體質量指數（BMI）水平高于女性， 但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組男性、女性BMI水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。兩組男性抽煙、飲酒所占比例大于女性， 但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組男性、女性抽煙、飲酒所占比例比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組男性、女性總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均明顯高于對照組， 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。兩組男性、女性血肌酐（Scr）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 觀察組不同時間段與對照組血清IL-6、IL-8、TNF-α表達水平比較 治療前， 觀察組血清IL-6水平明顯高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月后， 觀察組血清IL-6水平有所下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療3個月后， 觀察組血清IL-6水平與對照組基本持平， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療前， 觀察組血清IL-8水平明顯高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月后， 觀察組IL-8水平有所下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療3個月后， 觀察組IL-8水平與對照組基本持平， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療前， 觀察組血清TNF-α水平明顯高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月后， 觀察組TNF-α水平有所下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療3個月后， 觀察組TNF-α水平進一步下降， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 觀察組不同時間段與對照組血清miR21水平比較 初診時， 觀察組血清miR21水平（10.87±6.91）高于對照組的（3.62±

1.85）， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療1個月和3個月后， 血清miR21水平分別為（5.46±3.27）、（4.74±1.69）， 均較初診時明顯降低， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見圖1。

2. 4 觀察組不同時間段血清miR21與IL-6、IL-8和TNF-α水平相關性分析 初診時， 觀察組血清miR21與IL-6呈正的相關（r=0.668， P<0.05）， miR21與TNF-α呈正相關（r=0.876， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關性（r=0.005， P>0.05）。治療1個月后， 觀察組血清miR21與IL-6和TNF-α均呈正相關（r=0.576、0.528， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關性（r=0.003， P>0.05）。見圖2。

2. 5 觀察組不同時間段與對照組HAMD評分比較 治療前， 觀察組HAMD評分明顯高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療1個月后， 觀察組HAMD評分明顯降低， 但仍高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療3個月后， 觀察組HAMD評分進一步降低， 與對照組基本持平， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2. 6 觀察組治療效果分析 觀察組治療1個月后痊愈6例、顯效15例、好轉27例、無效67例， 治療總有效率為41.74%（48/115）;治療3個月后痊愈19例、顯效24例、好轉38例、無效34例， 治療總有效率為70.43%（81/115）。

2. 7 觀察組不同時間段與對照組感戴傾向比較 治療前， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評分均明顯低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療1個月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評分較治療前有所提高， 但仍低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評分與對照組基本持平， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

隨著我國腦卒中后抑郁發病率呈現逐年升高趨勢， 預防和治療腦卒中后抑郁成為迫在眉睫的問題。腦卒中后抑郁患者通常在情緒方面比較低落， 常表現為悶悶不樂、郁郁寡歡、無欲無求;在生理方面， 通常表現為胸悶乏力、易疲勞、食欲下降、體重減輕;同時表現為記憶力差、失眠、多夢等不良生理反應;個別腦卒中后抑郁患者還會出現躁狂癥狀， 甚至產生幻覺、妄想、輕生等精神病性癥狀[1]?；颊咄鶗a生許多負面行為， 嚴重影響正常生活， 甚至會產生很多自我傷害以及危害他人的問題。目前治療抑郁癥主要采取心理疏導、自信心訓練、情緒調節、運動、配合藥物等療法[3]。在藥物選擇方面， 舍曲林、帕羅西汀、氟哌噻噸美利曲辛片在臨床上應用較多， 但仍存在很多爭議， 比如藥物引起的肝腎功能損害、戒斷困難等[4， 5]。本研究重點收集了臨床上使用氟哌噻噸美利曲辛片患者的臨床資料進行研究。

腦梗死時， 腦部的組織和細胞發生缺血缺氧反應， 而后細胞壞死、凋亡， 細胞膜及血腦屏障通透性增加， 導致細胞中的miRNAs釋放入血液中并能在血液中存在一段時間。miR21在多種心血管疾病中的表達均增加， 并參與了細胞增殖和分化等過程[6]。研究發現腦卒中患者血清miR21的表達明顯上調， 但miR21參與腦卒中的機制仍需進一步研究， 推測miR-21在腦卒中發展過程中發揮了至關重要的作用。miR-21的作用機制已經有了一定的研究， 研究發現miR21可通過下調PDCD4的表達來促進細胞增殖[7]。另外， miR21的過表達可以抑制正常細胞凋亡信號傳導， 抑制miR21可促進細胞凋亡[8]。miR21可能作為一種預測患者病情發展和短時間復發的重要指標。通過文獻學習， 發現miR21在一定程度上可以調控STAT3的表達[9]。進一步研究發現miR21和IL-6的峰值越高， 急性腦梗死（ACI）患者復發的比例越高， 兩者趨向于一致， 這進一步證實miR21通過調控STAT3來作用于IL-6的表達， 兩者與ACI患者的復發密切相關。血清中IL-6在患者炎癥發生發展中起到了至關重要的作用， 通過對其的檢測可以預測患者情況， 為制定診療方法提供了一定的依據， 同時miR21的檢測可能為預后評估提供了參照。

腦卒中患者使用氟哌噻噸美利曲辛片可以有效減少炎癥因子的分泌水平[5]。而炎癥因子在抑郁癥患者中可能發揮著重要作用， IL-6參與機體組織細胞的生長、分化和功能調節， 在免疫反應和炎癥過程中具有重要作用。IL-6作用的靶細胞很多;其生物效應也十分復雜。IL-6可促進T細胞表面IL-2R的表達， 增強TNF-α促炎癥作用， 同時可以加強其他細胞因子的效果。TNF-α是一種主要由單核-吞噬細胞產生的單核因子， 尚可刺激急性期蛋白分泌， 可能參與抑郁的發生發展過程[6]。

研究表明， 氟哌噻噸美利曲辛片可以有效治療腦卒中后抑郁， 減少患者炎癥因子分泌， 改善感戴傾向。對于腦卒中后抑郁的患者， 應該保持良好的生活習慣， 生活作息合理， 盡量避免酗酒、暴飲暴食， 充實生活[7]。沐浴陽光， 多做運動， 同時應該合理宣泄抑郁情緒， 如果自我調整沒有辦法徹底解決腦卒中后抑郁癥狀， 應該向心理醫生咨詢， 必要時服用藥物治療， 以免錯過最佳治療時期。

綜上所述， 腦卒中后抑郁患者血清miR21和炎癥因子分泌升高， miR21與IL-6和TNF-α呈正相關， 與IL-8無明顯相關性。氟哌噻噸美利曲辛片可以有效改善腦卒中后抑郁， 降低miR21和炎癥因子水平。

參考文獻

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[收稿日期：2019-11-29]