心房顫動的治療

張必祺 胡申江

心房顫動是臨床上最常見的一種心律失常，其患病率與發病率均隨年齡增長逐步增加，40歲以上男性和女性的心房顫動患病終生風險分別為26%和23%[1]。心房顫動是由遺傳因素、自主神經系統、炎癥系統及內分泌系統共同作用所致的進行性疾病。在心電圖上表現為正常的P波消失，代之以波幅不等、形態各異、間隔不齊的連續小鋸齒波，頻率在350-600次/min。這種持續紊亂的電活動會引起心房收縮功能下降，心排出量下降超過15%;會使心房局部發生電學和結構學重構，心房進行性擴大;還能使心房內血液淤滯形成附壁血栓。這些病理生理方面的變化大大增加了心房顫動患者出現心功能不全、心肌梗死、血栓栓塞、認知功能障礙及腎功能損傷等風險。流行病學研究顯示男性/女性的年齡校正死亡率分別為1.6/10萬和1.7/10萬，而年齡校正的勞力喪失及修正壽命年評估致殘率分別為64.5/10萬和45.9/10萬[2]。正如美國哈佛大學Braunwald教授所說：心房顫動和心力衰竭將是21世紀心血管領域攻克的最后戰場。目前，在心房顫動治療方法和方式上仍存諸多爭議，既需兼顧效益與風險，又需求同存異，這無疑是擺在我們面前的一個巨大挑戰。

1 心房顫動患者的上游治療

心房顫動的上游治療是指運用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑、他汀類藥物及ω-3多不飽和脂肪酸等藥物，通過治療引發心房顫動的相關高危疾病，減少心房結構重構和/或電重構，以預防新發心房顫動、減少心房顫動的復發率或減緩其進展為永久性心房顫動。由于在心力衰竭、高血壓等疾病狀態下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統處于激活狀態，血管緊張素可產生刺激心房纖維化和肥大，使縫隙連接解偶聯，鈣超載，改變離子通道活性，激活氧化應激介質及促進炎癥發生等作用;而醛固酮可產生刺激心肌肥厚和纖維化、調節基質金屬蛋白酶的活性、促進炎癥及直接調節電生理等作用。因此，指南推薦ACEI或ARB可作為高血壓（尤其是合并左心室肥厚）患者、心力衰竭（尤其是射血分數降低）患者的心房顫動一級預防;但不推薦其作為無心血管疾病患者的心房顫動一級預防[3]。目前，醛固酮拮抗劑對心房顫動一、二級預防作用的大規模臨床研究有限，各指南均未給予相應的建議或推薦。另外，指南認為對于接受冠狀動脈搭橋術和/或瓣膜置換的患者，應考慮他汀類藥物預防新發心房顫動出現（IIaB），而對于有基礎心臟?。ㄌ貏e是心力衰竭）患者，可以考慮使用他汀類藥物預防新發心房顫動出現（IIbB）[3]。但不建議在無心血管基礎疾病人群中運用他汀類藥物進行心房顫動一級預防。他汀類藥物在心房顫動二級預防中的作用目前仍有爭議。ω-3多不飽和脂肪酸在心房顫動上游治療中的作用僅限于基礎性研究，尚無指南對其在心房顫動的一、二級預防的運用給予相應的建議或推薦。

2 心房顫動患者腦卒中的預防與治療

循環系統血栓栓塞性并發癥是心房顫動致死、致殘的主要原因，尤其是心房顫動誘發的缺血性腦卒中是最常見的臨床表現類型。與竇性心律相比，非瓣膜病心房顫動患者缺血性腦卒中風險增加5倍，而二尖瓣狹窄合并心房顫動患者則風險會增加20倍。不同類型的心房顫動（陣發性、持續性或永久性心房顫動）患者發生缺血性腦卒中的風險是類似的。目前，抗栓治療方案主要分為藥物性抗栓治療和非藥物性左心耳封堵/結扎切除治療。無論是何種類型的心房顫動/心房撲動，尤其是無癥狀性心房顫動，在啟動抗栓治療之前，需對每位患者腦卒中和出血的絕對/相對風險進行綜合評估，并結合患者的利益和意愿后，進行個體化治療[4，5]。

對于瓣膜性心臟?。L濕性二尖瓣狹窄、機械瓣或生物瓣置換術后或二尖瓣修復）心房顫動、男性心房顫動患者CHA2DS2-VASc評分≥2分和女性心房顫動患者評分≥3分，需要口服抗凝藥物預防血栓栓塞;男性心房顫動患者CHA2DS2-VASc評分=1分和女性心房顫動患者評分=2分，應根據個體特性和患者意愿決定是否口服抗凝藥物來預防血栓栓塞;男性或女性的心房顫動患者，如果無其他腦卒中危險因素，不推薦口服抗凝藥物或抗血小板藥物預防腦卒中?？鼓委煏黾映鲅L險，指南特別強調，對于口服抗凝藥（尤其是華法林）的心房顫動患者，在評估出血風險時應充分識別可糾正的導致大出血的危險因素。但出血風險高，并不是口服抗凝藥物的禁忌，而是需對患者進行更為審慎的獲益風險評估，糾正增加出血風險的可逆性因素。目前，臨床上常見抗栓藥物包括抗凝藥（肝素、低分子肝素、華法林、凝血酶抑制劑及Xa因子抑制劑）和抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷等）。指南明確指出新型口服抗凝藥（NOAC）不推薦在心臟機械瓣膜植入后的心房顫動患者或伴中、重度二尖瓣狹窄的心房顫動患者中運用。若采用維生素K拮抗劑應依據國際標準化比值（INR）結果不斷調整華法林用量，以盡可能保證INR的TTR百分比。對于非瓣膜病心房顫動患者，如果口服維生素K拮抗劑后，不能有效保證TTR百分比，即使依從性很好，或者據患者意愿且無NOAC使用禁忌，或華法林嚴重副作用及其它禁忌時，推薦可改用NOAC;但若服用維生素K拮抗劑后，INR控制較好，且無明顯副作用，應推薦繼續使用而無必要更換為NOAC?？寡“逯委熢谛姆款潉踊颊叩哪X卒中預防的療效一直備受爭議。但近年來的研究表明，單用抗血小板藥物對預防心房顫動腦卒中的作用是非常有限的。指南認為不管是否有腦卒中風險，不推薦心房顫動患者單獨使用抗血小板藥物預防腦卒中。但在我國臨床實踐中，應用抗血小板藥物預防心房顫動腦卒中的比例仍較髙，尤其在老年患者。因此，在我國規范指出拒絕應用抗凝藥物患者，可選用抗血小板藥物 [4-6]。

當心房顫動患者有出血情況或需要進行有出血風險的外科或介入手術時，需要中斷抗凝治療。指南認為絕大多數心血管介入治療都可在繼續口服抗凝藥的情況下進行，中斷口服抗凝藥物期間的橋接治療（機械瓣膜除外）似乎獲益不大，故應盡可能避免中斷口服抗凝藥治療。2015年中國指導規范推薦若為擇期手術一般需要在術前5天左右停用維生素K拮抗劑或使用維生素K，并使INR降低至1.5以下。若需普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）橋接，可在INR下降時（術前2日）開始使用，并持續至術前24 h停用。根據手術出血的情況，在術后12～24 h（低危）或48～72 h（高危）重新開始抗凝治療。使用NOAC是根據出血風險及腎功能狀態決定停藥時間。當無臨床重要出血危險，即使出血也可進行適當的局部壓迫治療時，可以在NOAC抗凝治療的谷值濃度時進行手術;有輕微出血風險的擇期手術，腎功能正常的患者推薦在手術前24 h停藥;有大出血風險的手術，推薦末次服藥后至少48 h方可手術。肌酐清除率在15～30 mL/min的患者，當出血風險低?；蝮{危時，利伐沙班需術前停藥36 h或48 h;達比加群酯需術前停藥24 h至96 h。若手術即刻能夠完全止血，可在6～8 h后重新開始服用，大多數外科手術后48～72 h再重新開始抗凝治療[4-6]。

心房顫動患者口服抗凝藥物期間發生出血情況，應進行綜合臨床評估：出血部位、出血發生情況和出血嚴重程度;詳細獲取患者末次服用抗凝藥物種類/時間及各類出血危險因素;同時檢測凝血功能、紅細胞及血紅蛋白量、血小板功能及數量和腎功能。指南推薦如果為小出血，可通過支持療法達到止血目的，同時可暫?？诜S生素K拮抗劑使INR < 2，或暫?？诜﨨OAC保證12～24 h能有良好的止血功能;如果是中度出血，暫?？诜鼓?，積極糾正可逆性危險因素，積極輸血和/或補液，如口服維生素K拮抗劑的患者可予維生素K，如口服NOAC的可予口服活性炭或洗胃，透析可能對達比加群酯有效;若為嚴重的或致命性的大出血，則需盡快拮抗抗凝藥物的作用，若口服維生素K拮抗劑，可予輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物，如有必要可選擇血小板置換，若口服NOAC，可以選擇特效拮抗劑或輸注凝血酶原復合物，有必要可選擇血小板置換。當心房顫動患者活動性出血控制以后，極少會有絕對禁忌長期口服抗凝藥的情況，若再次開始抗凝治療可嘗試更換另一類型的抗凝藥物，若終止或繼續口服抗凝藥抉擇困難時，應進行多學科會診，平衡再發腦卒中和出血的風險 [4-6]。

封堵或隔離左心耳也是預防心房顫動患者血栓栓塞并發癥的有效途徑之一。指南推薦需行心臟外科手術的心房顫動患者或擬行胸腔鏡下心房顫動外科手術的患者，可考慮行左心耳封堵或隔離來預防腦卒中。若心房顫動患者CHA2DS2-VASC 評分≥2分且合并下列情況之一：（ 1）不適合長期口服抗凝者;（2）服用華法林，INR達標的基礎上仍發生腦卒中或栓塞事件者;（3）HAS-BLED 評分≥3 分者。且心房顫動患者不存在下述情況：（1）左心房內徑 > 65 mm、經食管超聲心動圖（TEE）發現心內血栓/左心耳濃密自發顯影、嚴重二尖瓣病變或心包積液 > 3 mm者;（2）預計生存期 < 1年的患者; 低腦卒中風險（CHA2DS2-VASC評分0 或1 分） 或低出血風險（HAS-BLED評分 < 3分）者;（3）需華法林抗凝治療的除心房顫動外其他疾病者;（4）存在卵圓孔未閉合并房間隔瘤和右向左分流，升主動脈/主動脈弓處存在復雜可移動/破裂/厚度 > 4 mm的動脈粥樣硬化斑塊者;（5）有胸膜粘連者，不建議應用LARIAT 封堵左心耳;（6）需要接受擇期心外科手術者;（7）目前雖無直接證據證實心功能低下為經皮左心耳封堵的不利因素，但對于左室射血分數（LVEF） < 35%或紐約心功能分級IV 級且暫未糾正者，可建議行左心耳封堵術。在封堵或隔離左心耳后，高危的心房顫動患者，仍推薦繼續使用抗凝藥物預防腦卒中 [7-8]。

通過藥物手段對心房顫動患者的心率和節律進行急性或長期的控制，是改善心房顫動患者癥狀的有效治療手段。雖然大部分臨床醫師認為轉復并維持竇性心律能夠改善心房顫動患者的預后，但幾乎所有對比心率控制和節律控制的臨床研究均得出了中性結果。對于新發、具有可逆病因、充分心率控制治療下仍反復出現癥狀的心房顫動患者可以考慮及時進行節律控制，而陣發性心房顫動、復律治療后復發風險高的患者也可以采用長期節律控制以最大程度的延長竇性心律維持時間。

3 心房顫動患者心率控制治療

心率控制具有安全有效、易于接受的特點，是目前心房顫動治療的首選方案。以往的指南均認為心率控制應更注重個體化因素，即癥狀性心房顫動的靜息心率目標值 < 80 bpm、LVEF保留者可放寬至 < 110 bpm。但臨床研究顯示，采用嚴格或寬松的心率控制方案在臨床事件、心功能分級及住院率上并無明顯差別，而且嚴格心率控制還可能出現較多的嚴重臨床癥狀。因此，新近的指南建議對心房顫動心率進行寬松控制，將初始靜息心率的目標值設置為 < 110 bpm，并根據臨床情況和治療進展調整[2，6，9]。

目前，常用的控制心室率的藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（地爾硫卓與維拉帕米）、洋地黃類等。急性期首選起效快和抑制交感活性的藥物，故傾向于靜脈用β受體阻滯劑如艾司洛爾或地爾硫卓與維拉帕米;若為慢性期治療可選擇以下口服制劑：（1）β受體阻滯劑：除合并射血分數降低外，對于各年齡段的心房顫動患者，β受體阻滯劑是最有效的一線治療藥物（除索他洛爾外）。（2）非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑：對于控制心房顫動患者的靜息和運動時心率療效顯著，且能增加運動耐量，同樣被列為心房顫動治療的一線藥物。但因其顯著的負性肌力作用可導致射血分數減退的心力衰竭患者的心功能惡化或產生失代償性心力衰竭，因此不能用于失代償性心力衰竭（LVEF < 40%）。（3） 洋地黃類藥物：過去洋地黃類藥物通常被認為是心率控制的輔助治療藥物，或僅在某些特殊情況（合并心功能不全）下使用。但在新的指南中地高辛的地位得到更正，它不但可以單用或聯用于LVEF減退的患者，還可作為LVEF正?；颊呖刂菩穆实囊痪€用藥。需要注意的是，地高辛對心房顫動患者的獲益與維持其較低的有效血清濃度有關。（4）III類抗心律失常藥物：胺碘酮的心率控制作用類似于洋地黃類藥物，被視為一線心率控制藥物無效或禁忌時的替代方案，以及不伴預激綜合征患者的急性復律藥物。但2016年ESC指南認為胺碘酮等抗心律失常藥物具有復雜的心外副作用，應盡可能局限應用于節律控制中，或僅在血流動力學不穩定或LVEF嚴重減退而又需要緊急控制心率時應用[1，2，6]。

可見，心房顫動心率控制的具體用藥和目標心率應根據患者基線情況、癥狀、LVEF值及血流動力學等情況而制定。長期心率控制更應該遵循個體化原則，宜從小劑量起始并逐步滴定劑量至癥狀改善。在單藥治療效果不理想時可考慮聯合應用不同類型的藥物以達到目標心率。

4 心房顫動患者心律控制治療

心律控制治療包括節律轉復和竇性維持，目前常用藥物包括Ic類和III類抗心律失常藥物。這兩類藥物對新發心房顫動的轉復成功率約為50%，如何選擇取決于藥物的致心律失常及心功能惡化等副作用。（1）一線復律藥物：指南建議無禁忌下可選擇氟卡尼、多非利特、普羅帕酮或伊布利特進行復律。需要注意的是，氟卡尼和普羅帕酮僅能應用于無明顯缺血性心肌病或心力衰竭的患者，避免發生危及生命的室性心律失常。（2）胺碘酮：指南建議在多數情況下可將胺碘酮作為二線復律用藥。但在伴有明顯左心室肥大、心力衰竭及冠心病的患者中胺碘酮仍可作為首選。（3）地高辛及索他洛爾不建議用于心房顫動復律。

長期節律控制并不能使心房顫動患者在死亡率和心血管并發癥風險上產生明顯獲益，反而可輕度增加患者的住院率。因此，近年指南均強調心房顫動節律控制的目的并不是維持竇性心律，而是改善臨床癥狀。心房顫動經復律成功后宜加強上游可逆病因或觸發因素的管理，充分評估抗心律失常藥物的應用風險，應盡量避免長期持續用藥，并進行定期評估以證實治療的合理性。長期控制的初始方案應以安全性為主，有效性為輔。既往指南建議可根據基礎心臟病等情況選擇胺碘酮、多非利特、普羅帕酮、索他洛爾或決奈達隆作為一線用藥。需要注意胺碘酮因其潛在的毒副作用而建議在其他藥物無效或禁忌時應用;而新近的指南降低胺碘酮的推薦級別，但卻進一步明確胺碘酮對心力衰竭患者的首選地位。新版指南中增加了對心房顫動射頻消融術空白期之后，有復發高風險的患者可進行長期節律控制的推薦。2015年中國指南在陣發性心房顫動患者中，對參松膠囊和穩心顆粒單用或聯合傳統抗心律失常藥物方案進行了推薦[1，2，6]。

5 心房顫動患者的導管消融治療

1998年，Haissaguerre等首次報道消融肺靜脈觸發點可以治療心房顫動，為現代心房顫動導管消融的發展奠定了基礎。此后各國指南對心房顫動導管消融的適應證及術式給予了相應的建議和推薦 [1，2，6，9]。

指南認為擬行心房顫動導管消融之前，均需對每位患者進行手術風險和獲益的評估，如圍手術期及術后不能口服抗凝藥治療，或以避免口服抗凝藥為目的，不應行心房顫動導管消融術。對于有癥狀的陣發性心房顫動患者，至少在一種I類或III類抗心律失常藥物無效或不耐受的情況下，建議選擇導管消融;或在分別權衡藥物治療和消融治療的風險和獲益之后，選擇導管消融作為初始治療。對于有癥狀的持續性或長程持續性心房顫動患者，在至少一種I類或III類抗心律失常藥物無效或不耐受，在權衡風險和獲益之后，可以選擇導管消融。如果希望恢復竇性心律，可考慮導管消融作為初始治療。而2016年ESC指南對心房顫動導管消融適應證進一步的細化，建議對于心房顫動合并心力衰竭的患者，如考慮心動過速性心肌病，可以選擇消融治療。對于心房顫動相關的快慢綜合征患者，可以通過心房顫動消融來避免起搏器植入。

目前心房顫動射頻消融的策略主要是基于心房顫動的觸發和維持機制。肺靜脈前庭是肺靜脈與左心房的移行區，肺靜脈前庭既存在心房顫動的觸發灶，又常是心房顫動折返的關鍵部位，因此環肺靜脈（前庭）電隔離術是心房顫動射頻消融的基石。指南指出無論是射頻還是冷凍，都必須將肺靜脈完全隔離作為消融目標。肺靜脈隔離最早用于陣發性心房顫動，但即使是持續性心房顫動，單純肺靜脈隔離的效果不亞于其他激進消融。額外消融會延長手術時間、增加曝光，可能對患者不利，還可能會增加術后心房撲動和房性心動過速的發生，因此，對于持續性心房顫動患者，初次手術時并不推薦在肺靜脈隔離之外進行其他消融，對于消融術后復發的患者，還需在肺靜脈隔離的基礎上，可以考慮增加其他消融策略。非肺靜脈觸發灶的消融包括左心房后壁、冠狀竇、界嵴、卵圓窩等，對這些部位進行局部消融或隔離，都可能終止心房顫動。

除了觸發基質，心房顫動患者心房發生電重構，從而形成心房顫動的維持基質，僅消融觸發灶，成功率難以令人滿意。因此，對于部分持續性心房顫動，尤其長程持續性心房顫動患者，在環肺靜脈電隔離的基礎上疊加線性消融，這主要包括左心房頂部線（是在左心房頂部連接左右肺靜脈消融環的徑線）、左心房后壁隔離（盒狀消融）、二尖瓣峽部線（從二尖瓣環到左肺靜脈消融環之間的消融徑線）、左心房前壁線（從二尖瓣環到右肺靜脈消融環之間的消融徑線）及三尖瓣峽部線（從三尖瓣環到下腔靜脈之間的消融徑線）。其次，部分中心認為心房顫動持續狀態下，心房內可以標測到復雜碎裂電位（CFAE）、局灶性起源的子波（Rotor）以及自主神經節可能也參與心房顫動的維持，消融這些區域后心房顫動不再持續。還有研究認為心房內低電壓區意味著心房肌病變，它是心房顫動維持的重要基質?；谶@個認識，近年來多個中心提出了竇性心律時電壓的基質改良。

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（收稿日期：2019-12-10）

（本文編輯：蔣愛敏）