缺血性腦卒中的抗凝治療

楊雪 王德任 劉鳴

抗凝藥物用于治療急性缺血性腦卒中已有70多年歷史，其作為缺血性腦卒中預防和治療手段之一，是腦卒中領域最受爭議的藥物[1]?？鼓委熞蚱漕A防腦梗死復發的效果和導致出血的副作用都顯而易見，故哪些患者可從中獲益（利大于害）、何時開始進行治療一直都是研究的熱點，新型口服抗凝藥物的研發也在近年取得了突破性進展[2]。因此，本文對抗凝治療在缺血性腦卒中預防和治療中應用的研究歷程進行綜述，簡介目前抗凝治療在缺血性腦卒中的應用現狀、研究進展與進一步研究方向，期望在缺血性腦卒中抗凝管理方面規范臨床醫生的臨床實踐，有利于輔助臨床研究者明確進一步的研究方向。

1 傳統抗凝藥物防治研究歷程

抗凝治療藥物包括靜脈和口服藥物，靜脈藥物主要指普通肝素和低分子量肝素等;口服藥物主要指維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）與非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non–vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）。NOAC也可稱為新型口服抗凝藥;其他抗凝治療藥物均可稱之為傳統抗凝治療藥物，其典型代表為華法林。本文重點回顧傳統抗凝治療藥物對缺血性腦卒中防治效果的研究歷程。

20世紀初，美國約翰斯霍普金斯醫院名為Mclean的醫學生首先發現抗凝化合物[3]。隨后Link等發現了一種天然香豆素，這種天然香豆素是牛草腐爛后形成的一種物質，可以引起牛的出血[4]。20世紀50年代，臨床醫生開始對短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、進展性腦卒中和完全性腦卒中使用抗凝劑進行治療[5]。1962年發表了第一個抗凝劑治療各種缺血性腦卒中效果的隨機對照試驗研究，但令人遺憾的是該研究結果沒有證明其療效[6]，人們曾一度對抗凝劑在腦卒中的應用失去興趣。后有學者認識到上述試驗開展于CT問世以前，當時很難準確區別缺血與出血，且早期的研究方法結果的可靠性較差。隨著對腦卒中防治的重視和CT的普及，研究者于上世紀90年代再次燃起對抗凝劑的臨床研究熱情?？鼓齽┰谛姆款潉踊颊咧蓄A防腦卒中的效果被證明后，更加鼓舞了研究者們，先后進行了多項臨床試驗，逐漸明確了抗凝治療的適應證。

對于缺血性腦卒中發生后是否使用抗凝治療應根據患者是急性期或非急性期，有無心房顫動，有無出血傾向等問題來決定。關于這些問題的研究證據如下：

1.1 缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑的效果與安全性 目前研究提示缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑弊大于利。2015年Sandercock等[7]對缺血性腦卒中患者急性期（發病后14天內）啟動抗凝治療效果和安全性進行meta分析，該研究納入了24個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），共包括23 748例患者，納入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（8個RCT：6個皮下給藥，2個靜脈給藥）、低分子肝素（8個RCT）、類肝素（3個RCT：2個皮下給藥，1個靜脈給藥）、口服VKA（2個RCT：1個為雙香豆素，1個為苯茚二酮）、凝血酶抑制劑（3個RCT：2個為MD805，1個為阿加曲班）。該研究結果發現缺血性腦卒中患者急性期啟動抗凝治療并無近期或遠期利大于害的凈效益;急性期抗凝治療雖可降低腦卒中復發風險、深靜脈血栓形成和肺栓塞發生風險，但也明顯增加了顱內、顱外出血風險。2002年Berge等[8]還對缺血性腦卒中患者急性期（發病后14天內）使用抗凝治療與抗血小板治療相比的效果和安全性進行meta分析，納入了4個較高質量的RCT（16558例患者），納入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（2個RCT;均為皮下注射）、低分子肝素（2個RCT），所有納入研究的對照組均采用阿司匹林。結果提示缺血性腦卒中急性期給予抗凝治療并不優于抗血小板治療，但低劑量普通肝素聯合阿司匹林可能存在微弱的降低腦卒中復發和腦卒中早期死亡的作用，還需進一步研究。2017年Sandercock等[9]在上述研究基礎上進一步研究了缺血性腦卒中患者急性期（發病后14天內）使用低分子肝素或類肝素與普通肝素相比是否可降低死亡或殘疾風險，納入了9個RCT（3137例患者），該研究采用自隨機開始6個月內死亡或日?；顒有枰獛椭幕颊弑壤秊橹饕Y局指標，發現納入研究均未報道該主要結局指標從而無法進行分析評價。對次要結局指標的分析提示，除了低分子肝素或類肝素比普通肝素在預防深靜脈血栓形成方面更有效以外，沒有證據證實在缺血性腦卒中發生后14天內給予抗凝治療有其他治療效果，且預防深靜脈血栓形成的效果可能被增加的顱內出血或主要顱外出血所抵消。故當前沒有證據支持低分子肝素能降低急性缺血性腦卒中患者的死亡或殘疾風險，不推薦腦卒中急性期常規使用低分子肝素進行抗凝治療。

因此，目前研究均提示缺血性腦卒中患者急性期給予抗凝治療，不能取得明確而有效的降低死亡或殘疾以及預防腦卒中復發的效果，而且不同類型、劑量、給藥途徑的抗凝劑之間不存在治療效果及安全性差異。對大多數缺血性腦卒中患者不推薦無選擇地進行急性期抗凝治療。低劑量普通肝素聯合阿司匹林微弱的降低腦卒中復發及死亡率的作用還需要更多的大型RCT結果的證實。

1.2 缺血性腦卒中二級預防使用抗凝劑的效果與安全性 缺血性腦卒中急性期后長期二級預防是否需要使用抗凝劑，主要取決于患者有無心房顫動。心房顫動患者是抗凝治療的主要受益者。

對于已發生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者，抗凝治療預防腦卒中療效優于阿司匹林的治療地位已經確立。2004年Saxena等[10-11]分別評估了抗凝治療與安慰劑和抗血小板治療（主要是阿司匹林）比較對已發生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者二級預防的相對效果，兩個研究均發現：無論是與安慰劑還是與抗血小板治療相比，華法林治療可明顯降低復發性腦卒中風險和全部血管事件風險，且沒有明顯增加顱內出血風險。2007年 Hart等[12]對非瓣膜性心房顫動患者行抗栓治療預防腦卒中的效果的meta分析，納入了更多研究（29個RCT，28044例患者），分析顯示：與抗血小板治療相比，劑量調整華法林可使腦卒中復發相對風險降低39%;與抗血小板治療相比，劑量調整華法林對腦卒中二級預防的需治療患者數（number needed to treat，NNT）為24。這些研究證實了華法林在伴心房顫動的缺血性腦卒中患者二級預防中效果明顯優于抗血小板藥物，奠定了華法林在心源性缺血性腦卒中二級預防中的地位。

然而，對于已發生TIA或缺血性腦卒中的非心源性栓塞患者，抗凝治療預防腦卒中效果并不優于抗血小板治療。2009年Sandercock等[13]的研究系統評價納入了11個隨機或半隨機試驗，評估對既往有非心源性缺血性腦卒中或TIA患者給予長期抗凝治療（至少1個月）是否可獲益。研究結果顯示：長期的抗凝治療并不能降低患者的病死或殘疾率，也不能預防缺血性腦卒中復發;相反，長期抗凝治療還增加致命性顱內出血風險和主要顱外出血風險。該研究提示，對非心源性缺血性腦卒中或TIA患者的二級預防，不推薦使用抗凝劑治療。2012年De Schryver等[14]的研究系統評價收集了8個高質量RCT（包括5762例既往6個月內有TIA或小卒中的患者），比較了進行長期（大于6個月）口服VKA治療與抗血小板治療對動脈源性缺血性腦卒中二級預防的效果及安全性，并且進行亞組分析。結果提示對于推測為動脈原因引起的TIA或小卒中患者的二級預防，有充分的證據顯示任何劑量的VKA均不比抗血小板治療更有效;且中等強度和高強度的抗凝治療明顯增加出血風險。

由此可見，對已發生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者，在兼顧安全性的同時，可行抗凝治療預防腦卒中的復發;對其他非心源性腦卒中患者，抗凝不應作為常規治療來預防腦卒中的復發。

1.3 缺血性腦卒中一級預防使用抗凝劑的效果與安全性 腦卒中的一級預防是針對有腦卒中風險但尚未發生腦卒中的患者，干預可改變的危險因素從而降低腦卒中的發生。Aguilar等[15]2005年系統評價研究了口服抗凝劑，對既往無腦卒中史和TIA史的非瓣膜性心房顫動患者腦卒中一級預防的效果和安全性，共納入5個RCT（2313例患者）。結果顯示調整劑量華法林（INR范圍2～3）可以有效降低非瓣膜性心房顫動患者發生腦卒中、致殘或致死性腦卒中以及死亡等風險，且沒有明顯增加出血風險。Aguilar等[16]2007年還研究了口服抗凝劑與抗血小板治療相比對既往無腦卒中史和TIA史的非瓣膜性心房顫動患者預防主要血管事件的相對效果，該系統評價共納入了8個RCT（9598例患者）。結果提示與抗血小板治療相比，調整劑量華法林等抗凝治療可使非瓣膜性心房顫動患者腦卒中風險、致殘性腦卒中風險和其他主要血管事件風險降低約三分之一。這兩個系統評價提示，對非瓣膜性心房顫動患者這一高危人群，應該進行調整劑量華法林口服抗凝治療以進行缺血性腦卒中的一級預防。

2 新型口服抗凝藥防治研究的突破性進展

雖然傳統口服抗凝藥如華法林在心源型腦梗死二級預防、非瓣膜性心房顫動腦梗死高?；颊咭患夘A防方面的療效已獲肯定和廣泛認可，但是其起效緩慢、需頻繁監測調整劑量、易受其他藥物與食物的影響等局限性，促進了目前新型口服抗凝藥的研發，并取得了突破性進展[17]。新型口服抗凝藥主要是NOAC，根據作用靶點可分為兩類：（1）直接凝血因子Xa抑制劑，如阿哌沙班（Apixaban）、利伐沙班（Rivaroxaban）和依度沙班（Edoxaban）;（2）直接凝血酶抑制劑，如達比加群（Dabigatran）。與華法林相比，NOAC優點有：起效快，半衰期短，與食物藥物酒精等的相互作用少，效果與安全性的獲益風險比高，不需常規頻繁監測凝血功能即可獲得預期抗凝效果等。其缺點有：不能用于伴機械性心臟瓣膜患者;胃腸道出血風險較高;目前還沒有研發出檢測這類藥物對凝血功能影響的方法，對腎功能不全患者有潛在的毒副作用，沒有針對這類藥物的解毒劑等。

2.1 NOAC對心房顫動患者腦卒中預防的效果和安全性 目前有四項三期臨床試驗證實了NOAC（與華法林對比）對心房顫動患者預防腦卒中的效果和安全性，分別是RE-LY試驗（達比加群）[18]、ROCKET-AF試驗（利伐沙班）[19]、ARISTOTLE試驗（阿哌沙班）[20]、ENGAGE AF-TIMI 48試驗（依度沙班）[21]。Christian 等[22]2014年對NOAC與華法林相比的效果和安全性進行了系統評價，最終納入了上述4個試驗共71 683例患者，結果顯示與華法林相比，NOAC明顯降低了腦卒中、顱內出血和病死等風險，主要出血風險與華法林相似，胃腸道出血高于華法林。López-López等[23]2017年也對4種NOAC、華法林、抗血小板藥物對預防心房顫動患者腦卒中的相對效果進行了網狀meta分析及經濟學評價，最終納入了23個RCT（94656例患者），結果同樣顯示NOAC降低了顱內出血及病死風險，僅胃腸道出血高于華法林，NOAC對心房顫動患者預防腦卒中的效果與華法林相似，但出血風險更低;該研究還提示阿哌沙班預防效果與安全性排名最高，與華法林相比阿哌沙班更經濟有效。這些研究奠定了NOAC在心房顫動患者中預防腦卒中的地位，目前各國指南也推薦NOAC可作為預防心房顫動患者發生腦卒中事件的首選藥物[2，24]。

2.2 NOAC對缺血性腦卒中急性期的治療效果和安全性 雖然NOAC已成為預防心房顫動患者缺血性腦卒中事件的首選藥物，但其是否可用于治療急性缺血性腦卒中的研究證據有限，還有待進一步研究。急性腦卒中rtPA聯合阿加曲班治療試驗-1（argatroban with recombinant tissue olasminogen activator for acute stroke，ARTSS-1）探索了rtPA聯合阿加曲班治療顱內動脈近端閉塞導致的腦卒中的安全性[25]，結果提示rtPA聯合阿加曲班治療可能安全可行;與單獨rtPA靜脈溶栓相比，聯合治療可能會使血管完全再通機會增多。隨后進行了二期臨床隨機對照試驗[26]，ARTSS-2將接受標準劑量rtPA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者（90例）隨機分為接受阿加曲班組或對照組;阿加曲班給藥方式為首劑100 μg/kg靜脈注射，隨后低劑量組1 μg/（kg·min）或高劑量組3 μg/（kg·min）靜脈輸注48 h;結果發現，癥狀性顱內出血在對照組、低劑量組、高劑量組的發生率相似，提示rtPA聯合阿加曲班治療沒有增加癥狀性顱內出血發生風險，可進一步行三期臨床試驗研究聯合治療的效果。

3 心房顫動患者發生急性缺血性腦卒中后何時重啟/啟動抗凝治療

目前關于這一問題缺乏研究證據，有待進一步研究。2013年歐洲心律學會（European Heart Rhythm Association，EHRA）非瓣膜性心房顫動患者NOAC使用的實用指南推薦[27]：缺血性腦卒中后重啟抗凝取決于梗死面積大小;如果梗死面積小，預期早期繼發性腦出血風險不會明顯增加，則與VKA重啟原則相似，可以重啟NOAC抗凝治療;但是，目前缺乏何時重啟抗凝治療的臨床研究證據。部分學者支持1-3-6-12原則：TIA發作1 d后即可重啟抗凝治療，小的非致殘性腦梗死3 d后可重啟抗凝治療，中度腦梗死6 d后可重啟抗凝治療，而梗死面積大的重度腦梗死發病2周內（甚至3周）不應重啟抗凝治療。盡管缺乏研究進展，2016年歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）心房顫動患者管理指南在2013年指南基礎上稍加細化后推薦[28]：仍建議使用1-3-6-12原則，TIA發作1 d后即可重啟抗凝治療，輕度腦梗死（NIHSS < 8分）3 d后可重啟抗凝治療，中度腦梗死（NIHSS 8-15分）6 d后可重啟抗凝治療，重度腦梗死（NIHSS≥16分）12 d后可重啟抗凝治療;腦梗死后重啟抗凝治療前應考慮支持或不支持早期啟動抗凝治療的臨床因素;中、重度腦梗死啟動抗凝治療前建議分別在第6 d、第12 d進行頭顱CT或MRI檢查評估有無出血轉化。2018年EHRA心房顫動患者NOAC使用的實用指南還是明確指出因缺乏大樣本研究數據[2]，故目前推薦主要基于專家共識;缺血性腦卒中后是否重啟抗凝治療必須權衡復發性缺血性腦卒中風險和繼發性出血風險;TIA發作1 d后如頭顱影像學排除顱內出血即可重啟抗凝治療;輕度腦梗死，如果預期梗死面積不足以明顯增加繼發性腦出血風險，3 d后可重啟抗凝治療;在重啟抗凝治療前24 h內復查頭顱CT或MRI，如能排除繼發性出血，中度腦梗死6～8 d后可重啟抗凝治療，重度腦梗死12～14 d后可重啟抗凝治療。然而，2019年美國心臟學會（American Heart Association，AHA）和美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）急性缺血性腦卒中早期管理指南[29]并未作出類似推薦，該指南主要根據一個多中心前瞻性隊列研究結果作出如下推薦：對大多數伴心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，在發病后4～14 d啟動口服抗凝治療是合理的。

4 總結與展望

從臨床實踐角度看：缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑弊大于利，急性期給予抗凝治療不能取得明確而有效的降低死亡或殘疾與預防腦卒中復發的效果，而且不同類型、劑量、給藥途徑的抗凝劑之間不存在治療效果及安全性差異，故對大多數缺血性腦卒中患者不推薦無選擇地進行急性期抗凝治療。急性缺血性腦卒中后何時重啟/啟動抗凝治療也有待進一步研究，對大多數伴心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，在發病后4～14 d啟動口服抗凝治療是合理的，也可經驗性根據EHRA指南推薦的1-3-6-12原則。缺血性腦卒中一級預防和二級預防方面，對伴心房顫動的患者在兼顧安全性的同時，可行抗凝治療預防腦卒中發生或復發;對其他非心源性腦卒中患者，抗凝不應作為常規預防性治療措施。近年來NOAC已成為預防心房顫動患者缺血性腦卒中事件的首選藥物之一，但尚不能用于急性缺血性腦卒中的治療。

從臨床研究角度看：缺血性腦卒中急性期方面，未來研究可在目前研究基礎上進一步探索阿加曲班、達比加群等凝血酶抑制劑，或利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等凝血因子Xa抑制劑對缺血性腦卒中急性期的效果和安全性。也可考慮選擇某些亞組患者進行研究，如研究急性腦梗死發病后更早時間內（如3 h內）啟動抗凝治療的效果和安全性，研究大動脈源性腦梗死或伴同側頸內動脈嚴重狹窄的急性腦梗死患者接受抗凝治療的效果和安全性等;對少數特殊急性缺血性腦卒中患者（如放置心臟機械瓣膜）是否進行抗凝治療，可進行預測模型或量表研究，來篩選出血風險較小、致殘性腦栓塞風險高的抗凝治療可能獲益的患者。缺血性腦卒中一級或二級預防方面，華法林需要監測INR來調整劑量，臨床使用很不方便，如何能在日常臨床實踐中提高華法林患者的依從性以及INR達標率和達標時間，準確判斷或預測華法林相關腦出血發生風險等都是應繼續研究的內容。此外，繼續探索其他更好的不需調整劑量、使用方便、價格便宜、依從性好的口服抗凝藥仍是當前的研究熱點。對非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療時發生急性腦梗死或顱內出血等事件后重啟抗凝時間也需進一步研究。

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（收稿日期：2019-12-16）

（本文編輯：林雪怡）