甲氨蝶呤聯合米非司酮治療瘢痕妊娠對機體細胞因子的影響

付虹

瘢痕妊娠指受精卵著床部位位于剖宮產的子宮瘢痕處向子宮肌肉層生長[1，2]。當前隨著剖宮產率的增高，該病的發生率呈上升趨勢。因其無特殊臨床特征，故容易被誤診或漏診，在臨床上也出現盲目清宮等情況，可導致子宮大出血甚至危及患者生命[3，4]。瘢痕妊娠屬高危妊娠，不過妊娠部位的血液供給非常豐富，直接進行手術以終止妊娠可能會引起大出血等，水囊引產如操作不當時也可以引起子宮破裂，利凡諾爾引產可以引起宮頸和后穹窿的裂傷甚至子宮破裂，為此在妊娠早期多采用藥物治療[5，6]?，F代研究認為對于瘢痕妊娠應先進行保守治療從而降低妊娠物的血液供給，促使妊娠物的活力明顯降低或死亡，再行手術等操作使妊娠終止[7]。米非司酮是孕刺激受體拮抗劑，可抑制滋養細胞增生[8]；而當機體孕酮作用被阻斷后，此藥對富含孕酮受體的蛻膜組織具有一定的影響，使其發生出血和變性等，從而達到分離蛻膜與絨毛膜板的效果，最終使胚胎游離排除[9]。甲氨蝶呤是抗葉酸代謝藥物，可使絨毛變性壞死，抑制滋養細胞增生，進而使胚胎死亡[10，11]。本文分析研究聯合使用米非司酮和甲氨蝶呤治療瘢痕妊娠對機體細胞因子分析的影響，以明確聯合用藥的機制與作用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2018年5月我院診治的78例瘢痕妊娠患者作為研究對象，根據不同的治療方法分為對照組(n=38)和觀察組(n=40)。2組患者的停經時間、剖宮產次、患病距上次剖宮產時間、瘢痕厚度、孕囊大小、孕周等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

組別剖宮產次(次)距上次剖宮產時間(年)孕周(周)孕囊大小(mm2)年齡(歲)停經時間(d)瘢痕厚度(mm)觀察組(n=40)2.11±0.244.10±0.4220.42±1.381 103.29±224.1029.44±2.4952.20±8.243.87±1.24對照組(n=38)1.98±0.454.00±0.8220.31±1.841 067.29±198.2929.13±3.8251.88±9.113.91±1.22t值0.3820.1830.1550.3440.2840.4490.100P值0.6030.7110.7440.5610.6440.5010.866

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：年齡20～40歲；患者知情同意本研究；通過超聲檢查，結合剖宮產史、血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及術后病理檢查結果診斷為瘢痕妊娠；自愿要求進行引產，孕中期16～24周；研究得到醫院倫理委員會的批準。

1.2.2 排除標準：凝血功能障礙、滋養細胞疾病患者；合并心臟病、哮喘、癲癇及肝、腎疾??；合并各種急性感染性疾病或慢性疾病的急性發作；臨床資料缺乏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：給予米非司酮治療，米非司酮(上海新華聯制藥有限公司)300 mg，分3次間隔12 h口服，于第2天早上服完后2 h給予米索前列醇片(浙江仙琚制藥股份有限公司)400 μg口服，間隔2 h給藥1次。

1.3.2 觀察組：在對照組的治療基礎上給予氨蝶呤全身用藥治療，肌內注射甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)50 mg/m2，隔日1次，共3次。2組都待周圍血流減少，妊娠物縮小，血β-HCG 顯著下降≥15%后進行清宮術。

1.4 觀察指標 (1)比較2組的引產成功率，比較術中出血量、術后住院時間、血β-HCG轉陰時間等。(2)療效標準：治愈：在臨床癥狀方面明顯改善，未出現內出血，內妊娠試驗在治療后15 d轉陰；顯效：血β-HCG呈進行性下降，治療后15 d內恢復或未恢復正常，然后通過復查30 d內恢復正常。無效：未達到以上標準甚或出現惡化的情況。(治愈+顯效)/例數×100%=總有效。(3)記錄2組用藥到宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間等。(4)治療前后采集患者5 ml的外周靜脈血，進行3 000/min轉的離心運動，時長為10 min，選擇上層血清然后存儲到冰箱中，其中溫度恒定在-30℃，采用ELISA 檢測白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(INF-γ)表達水平。

2 結果

2.1 2組用藥到宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間比較 所有患者用藥過程中無不良反應發生，觀察組的用藥到宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間顯著少于對照組(P<0.05)。見表2。

組別用藥到宮縮時間宮縮至妊娠物排出時間觀察組(n=40)5.26±1.225.04±0.11對照組(n=38)7.35±1.927.09±1.13t值8.5536.784P值0.0020.010

2.2 2組引產情況比較 所有患者順利引產，觀察組的血β-HCG轉陰時間、術中出血量和術后住院時間均明顯少于對照組(P<0.05)。見表3。

組別術中出血量(ml)術后住院時間(d)血β-HCG轉陰時間(d)觀察組(n=40)273.44±62.445.52±2.1112.49±2.55對照組(n=38)378.20±64.559.63±1.4819.77±4.11t值9.74211.4728.922P值0.0000.0000.001

2.3 2組療效比較 觀察組的治療總有效率為97.5%明顯高于對照組的84.2%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 2組IL-2、INF-γ變化比較 2組治療后的血清IL-2、INF-γ水平顯著高于治療前，且觀察組也顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

3 討論

瘢痕妊娠指孕囊或囊胚著床于剖宮產后的子宮切口瘢痕處，屬于比較罕見的異位妊娠特殊類型[12]。該病的發病機制還不明確，有學者認為剖宮產后患者子宮瘢痕處血管增生血流較豐富，伴隨有子宮內膜炎、瘢痕黏連、子宮過度收縮，受精卵游移至瘢痕處進行著床種植[13]。目前該病公認的發病因素主要包括切口瘢痕寬大、組織胺生化異常、內分泌紊亂等。如果不及時對瘢痕妊娠進行診治，則會出現腹腔內大出血和子宮破裂等情況，對患者產生嚴重的危害[14，15]。

表4 2組療效比較 例(%)

組別IL-2治療前治療后t值P值INF-γ治療前治療后t值P值觀察組(n=40)33.92±10.4484.63±10.1425.0330.00047.41±12.48100.87±20.5326.9110.000對照組(n=38)32.76±8.1167.20±8.8818.0670.00048.09±11.2487.18±13.5619.0040.000t值0.4448.8830.3556.853P值0.5040.0010.6110.010

手術直視下清除病灶是最為快速而有效的治療方法，但對患者的創傷比較大，很多患者在就診時也不一定具有手術指征[16]。米非司酮與孕激素受體有較強的親和力，可引起受體二聚化，并能使受體二聚體結合于DNA的選擇性序列，使孕酮失去生理活性，無法維持子宮內膜的蛻膜化，導致胚胎停止發育[17]。并且在米非司酮的作用下，孕激素生物活性受到抑制，引起蛻膜組織中網狀纖維溶解、斷裂，導致顆粒細胞內的分泌與釋放并激活松弛素，從而誘發流產。甲氨蝶呤是抗葉酸代謝藥物，致使絨毛變性壞死，可抑制滋養細胞增生，進而使胚胎死亡[18]。本研究顯示在用藥過程中患者均未出現不良反應，觀察組宮縮時間、宮縮至妊娠物排出時間顯著少于對照組(P<0.05)；患者都順利引產，觀察組的血β-HCG轉陰時間、術中出血量和術后住院時間均明顯少于對照組(P<0.05)，表明聯合用藥可促進引產與患者康復。

當確認為瘢痕妊娠，需要立刻進行處理，第一時間將妊娠物排除，減少出血，最大限度的保留生育功能。其方法主要包括了手術治療等，然而其治療方法尚無統一的標準，單純的手術治療會增加大出血的風險[19]。米非司酮的作用主要是促進膠原降解，使宮頸軟化、成熟，使內源性前列腺素升高，促進子宮收縮。甲氨蝶呤是通過抑制二氫葉酸還原酶，從而對細胞合成產生阻礙，使得子宮瘢痕處妊娠組織停止發育逐漸被吸收[20]。甲氨蝶呤具有較高的安全性，不會導致下次妊娠胎兒畸形率。本研究顯示觀察組的治療總有效率為97.5%顯著高于對照組的84.2%，差異有統計學意義(P<0.05)。從機制上分析，二者的聯合使用可興奮子宮肌引起子宮收縮，在宮縮的協同作用下迅速擴張，加速分解膠原纖維，進一步促宮頸成熟，也提高二者藥物的利用率，且吸收緩慢，下降緩慢，也可在提高引產效果的前提下減少藥物的不良反應[21]。

瘢痕妊娠主要是受精卵著床于患者的剖宮產瘢痕部并植入肌肉層，形成凸向腹腔和膀胱的包塊，早期表現為腹部疼痛和陰道內無規則的出血，隨著病程的進展，可導致血管破裂，引起宮內大出血[22]。IL-2 和INF-γ是Th1 類細胞的標志性因子，當Th1占劣勢時，免疫反應以體液免疫為主，會干擾機體的胚胎置入[23]。甲氨蝶呤具有較強殺滅胚胎作用，從而減少引產術中以及術后的出血。米非司酮可改變蛻膜和絨毛鞘糖酯含量及組分，有可能抑制蛻膜與胚泡的粘附以及對胚胎生長發育產生不利的效果；還可拮抗外源性雌激素對子宮內膜的有絲分裂效應，促使內膜厚度明顯減小，抑制分泌活性與內膜增生[24]。本研究顯示2組治療后的血清IL-2、INF-γ水平顯著高于治療前，觀察組也顯著高于對照組(P<0.05)，提示二者的聯合使用更有利于調節患者Th1細胞因子水平，改善機體細胞因子表達，從而促進患者康復。

綜上所述，甲氨蝶呤聯合米非司酮治療瘢痕妊娠能促進引產，提高治療效果，促進患者康復，其作用機制可能與促進血清IL-2、INF-γ等細胞因子的分泌有關。