阻塞性睡眠呼吸暫停誘發心血管疾病的非血流動力學的可能機制研究

卡迪麗婭·木拉提 阿孜古麗·圖爾遜江 艾力根·阿不都熱依木

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleep apnea,OSA)是指在睡眠時因上呼吸道肌肉松弛而造成上呼吸道狹窄甚至完全阻塞，使得呼吸氣流不順甚至中止，進而引起呼吸不足或呼吸中止的情況[1]。近年來的相關研究顯示OSA會造成日后患者心血管疾病，甚至指出OSA為心血管疾病的獨立危險因子之一[2，3]。目前雖然其具體機制仍不完全明確，但有研究已指出或提出血流動力學、抗氧化、炎性反應和凝血功能等對心血管疾病的作用機制[4-6]。本研究探討OSA可能造成心血管疾病的非血流動力學的可能作用機制，如疾病與抗氧化、炎性反應和凝血功能等指標的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年6月至2018年4月來我院診治的睡眠呼吸障礙(sleep disordered breathing,SDB)患者43例，患者均主訴有打鼾、白天嗜睡或夜間睡眠中止等癥狀，排除患有高血壓、心腦血管、高血脂、糖尿病或抽煙等病史。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 疾病確診：同一名醫師測量患者體重指數(BMI)，嗜睡量表(ESS)檢測患者白天嗜睡情況，再采用多導睡眠儀(PSG)監測患者夜間睡眠情況，綜合患者主訴、過往病史和檢測結果由高級職稱醫師確診病情，疾病診斷符合美國ACP發布的OSAS治療指南中相關標準[7]。

1.2.2 研究分組：以PSG監測的患者平均每小時睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)[8]情況將患者進行分組，21例患者為控制組(AHI<5次/h)和22例患者為OSA組(AHI≥5次/h)；其中OSA組患者根據病情嚴重程度再次分為11例患者的輕度OSA組(5次/h≤AHI<15次/h)和11例患者的中重度OSA組(AHI≥15次/h)。

1.2.3 指標檢測：患者確診病情的相關檢測項目完成后禁食8 h，于隔日清晨收集患者血液標本檢測相關指標的水平。包括氧化應激指標：硫代巴比妥酸法測定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平，還原型谷胱甘肽消耗法測定谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase,GPx)水平；炎性指標：超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)的測定采用膠乳免疫比濁法測定；凝血功能指標：纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)采用全自動血凝分析儀檢測；同時一并檢測患者的血糖和血脂指標：空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)均采用全自動生化分析儀進行檢測。

2 結果

2.1 控制組和OSA組各變項比較 OSA組的SOD值較控制組低(P<0.05)，hs-CRP和晨血FIB較控制組高(P<0.05)，其他各項2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

項目控制組(n=21)OSA組(n=22)t值P值年齡(歲)47.1±12.646.5±11.60.0530.482BMI(kg/m2)26.5±3.827.3±4.40.0500.491ESS(分)7.2±4.16.6±3.80.0380.629SOD(U/ml)302.85±63.24241.17±27.5818.3340.001GPX(nmol/L)148.53±20.61145.36±25.650.0330.772MDA(nmol/L)5.68±0.946.15±1.190.0650.386hs-CRP(mg/ml)0.053±0.0460.252±0.2033.3070.017晨血FIB(mg/ml)339.2±71.3439.4±94.43.9650.015TC(mg/dl)211.4±36.3193±350.1150.220TG(mg/dl)187±92.4155±710.0790.316FPG(mg/dl)96±1498±150.0280.892

2.2 控制組、輕度OSA組和中重度OSA組各變項比較 3組間比較，輕度OSA組和中重度OSA組的SOD水平明顯低于控制組，晨血FIB水平明顯高于控制組(P<0.05)，中重度OSA組的hsCRP水平明顯高于控制組(P<0.05)，其他各項的組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

項目控制組(n=21)輕度OSA組(n=11)中重度OSA組(n=11)F/P 3組比較P控制組vs輕度OSA組P控制組vs中重度OSA組P輕度OSA組vs中重度OSA組年齡(歲)47.1±12.642.7±7.950.2±13.80.058/0.4370.5030.4810.322BMI(kg/m2)26.5±3.827.4±4.827.2±4.10.038/0.6640.5120.5830.896ESS(分)7.2±4.16.9±3.56.4±4.20.036/0.7010.7810.5760.742SOD(U/ml)302.85±63.24245.9±24.1236.5±31.12.867/0.0210.0060.0010.571GPX(nmol/L)148.53±20.61147.7±26.4143±25.90.036/0.7190.9420.6470.565MDA(nmol/L)5.68±0.946.1±1.26.2±1.20.042/0.6120.4710.4320.937

3 討論

OSA是一種獨立存在的呼吸機能障礙性疾病，患者常常夜間睡眠中覺醒及呼吸暫停，可造成交感神經系統及抑制副交感神經系統活化，進而患者心跳加速、血壓上升，還可以增加右心房前負荷、左心室后負荷、左心室肌肉壓力梯度和心臟需氧量，及減少左心室前負荷、心臟供氧量和心臟輸出量[9-12]。因上述對血流動力學的影響?？蓪е禄颊卟l或加重高血壓、心力衰竭和中風等心血管疾病[13]。OSA對心血管疾病的血流動力學影響較為直接，其可能作用機制已有相關研究或報道指出[14，15]，對于OSA間接影響心血管疾病發生的非血流動力學作用機制也不容忽視，筆者目前所見暫無人報道。因此，本文進行了相關研究，旨在分析OSA誘發患者心血管疾病的非血流動力學其中的部分可能作用機制。

3.1 OSA誘發心血管疾病的氧化應激反應機制 OSA患者睡眠中血氧濃度下降造成間歇性血中缺氧，而覺醒及清醒后缺氧組織再度灌流和恢復供氧，這種缺氧-再給氧傷害會產生活性氧自由基，接著活性氧自由基造成氧化應激損傷內皮細胞，進而導致心血管疾病[16]。氧化應激檢測無法直接檢測活性氧自由基，而是間接檢測抗氧化酵素，如SOD、GPX等和脂質過氧化產物MDA。當氧化應激增加時，活性氧自由基會消耗掉體內抗氧化酵素，增加體內脂質過氧化產物，因此SOD、GPX等的水平下降，MDA水平上升。本研究中，各組間的GPX和MDA水平比較均無統計學差異(P>0.05)，但不同病情程度的OSA組患者的SOD水平均與控制組對比均有統計學差異(P<0.05)，而不同病情程度的OSA組組內比較卻無統計學差異(P>0.05)。這可能表示患有OSA后，患者體內就有明顯的氧化應激反應，而氧化應激則與OSA嚴重程度無關，也許可預測OSA患者未來并發心血管疾病過程中，氧化應激從早期就已參與其中。

3.2 OSA誘發心血管疾病的炎性反應機制 炎性反應在OSA患者并發心血管疾病中有著重要的作用。OSA患者血清CRP水平較高，高水平的CRP在心血管粥樣硬化和內皮細胞損傷的發生發展中扮演著重要角色[17]。本研究中，OSA組的患者血清hsCRP水平明顯高于控制組，輕度OSA組與控制組無差異，中重度OSA組與控制組差異明顯。這也許可說明OSA患者未來并發心血管疾病過程中，當OSA病情到中度及以上時，血清hsCRP水平已經有了明顯的變化。

3.3 OSA誘發心血管疾病的凝血機制 OSA患者晨血FIB水平較高，高水平的FIB在心血管粥狀硬化和斑塊的形成上扮演重要的角色[18]。本研究中，OSA組患者晨血FIB水平明顯高于控制組(P<0.05)；不同病情程度分類的輕度OSA組和中重度OSA組患者晨血FIB水平同樣明顯高于控制組(P<0.05)，而輕度OSA組和中重度OSA組之間無顯著差異(P<0.05)。這也許可預測OSA患者未來并發心血管疾病過程中，晨血FIB水平將較血清hs-CRP水平更早出現變化。

本研究在收集病例時排除了有心血管病史和抽煙、肥胖等可能對研究結果造成影響的因素，所得結果受干擾因素較小。研究結果顯示OSA患者的SOD、hs-CRP和晨血FIB水平較控制組患者有異常變化且具有統計學差異，因此推測它們在OSA患者日后可能并發心血管疾病的過程中占有一定的角色。但本研究納入病例數過少，還需在以后納入更多病例來進一步研究證實。

綜上所述，本研究初步論證OSA具有能增加氧化應激、炎性反應和凝血異常的非血流動力學作用機制，進而推測與患者日后并發心血管疾病的可能性增加有關。