早期糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-6的變化及其與尿白蛋白/肌酐的相關性分析

趙延香

【摘要】 目的：探討早期糖尿病腎病患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）的變化及其與尿白蛋白/肌酐（UACR）的相關性分析。方法：選擇2016年12月-2018年12月在本院進行治療的早期糖尿病腎病患者60例為觀察組，選擇同期單純糖尿病患者100例為對照組。兩組患者均接受血清TNF-α、IL-6、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）及尿白蛋白、尿肌酐檢測，并比較上述指標檢測結果。結果：兩組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者血清IL-6、TNF-α、UACR均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（P<0.05）。結論：炎癥因子TNF-α、IL-6與早期糖尿病腎病的發生、發展有密切關系。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 腫瘤壞死因子-α 白細胞介素-6

Changes of Serum TNF-α and IL-6 in Patients with Early Diabetic Nephropathy and Their Correlation with Urinary Albumin/Creatinine/ZHAO Yanxiang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（04）： -124

[Abstract] Objective： To investigate the changes of serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in patients with early diabetic nephropathy and their correlation with urinary albumin/creatinine （UACR）. Method： A total of 60 patients with early diabetic nephropathy who were treated in our hospital from December 2016 to December 2018 were selected as the observation group. A total of 100 patients with diabetes during the same period were selected as the control group. Serum TNF-α， IL-6， fasting blood glucose （FBG）， 2-h postpartum blood glucose （2 h PBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL）， urinary albumin and urinary creatinine were detected in both groups， and compare the results of the above indicators. Result： FBG， 2 h PBG， HbA1c， TC， LDL， SBP and DBP were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. Serum IL-6， TNF-α and UACR in the observation group were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum IL-6 and TNF-α levels were positively correlated with UACR （P<0.05）. Conclusion： Inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 are closely related to the occurrence and development of early diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy Tumor necrosis factor-α Interleukin-6

First-authors address： Jinan Jigang Hospital， Jinan 250132， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.04.030

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）作為糖尿病微血管病變的一種并發癥，發病率逐年增高，嚴重威脅患者的健康，是終末期腎病的常見原因[1]。早期糖尿病腎病如果能夠積極治療，有可能逆轉病情，一旦進入臨床蛋白尿期，病情將不可逆轉[2]。因此，早期糖尿病腎病的治療日益受到臨床工作者的重視。糖尿病腎病屬于微血管病變，病情進展的主要原因是血管內皮細胞損傷[3-4]。既往對于早期糖尿病腎病診斷及判斷內皮損傷程度多采用24 h尿蛋白排泄率[5]，但是留取24 h尿液準確性較差，目前研究顯示，尿白蛋白/肌酐比值（Urinary albumin creatinineratio， UACR），能夠反映血管內皮細胞損傷的嚴重程度[6]，因此，可以代替24 h尿蛋白排泄率評估病情嚴重程度。研究顯示，糖尿病腎病微血管病變與微炎癥有密切關系[7]。近年來研究較多是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）[8]。本研究主要觀察早期糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-6的變化及其與UACR的相關性分析?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月-2018年12月在本院進行治療的早期糖尿病腎病患者60例為觀察組，選擇同期單純糖尿病患者100例為對照組。納入標準：（1）符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中2型糖尿病的診斷標準[9];（2）根據病史或者腎穿刺確診為糖尿病腎病。排除標準：（1）確診或疑似非糖尿病引起的尿蛋白者;（2）合并有免疫系統疾病，需要激素或免疫抑制劑治療者;（3）血糖控制不佳，近1個月發生糖尿病急性并發癥者。本研究已征得患者同意，患者均簽署知情同意書，研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 入院后抽取肘靜脈血5 mL，3 000 r/min

離心5 min，提取血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清TNF-α、IL-6;留取患者尿液20 mL，在30 min內送檢標本，1 500 r/min離心尿液20 min，提取上清液，采用免疫比濁法檢測尿液中白蛋白，采用全自動生化檢測儀檢測尿液中肌酐水平;

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者血清TNF-α、IL-6水平。（2）比較兩組患者UACR值。（3）比較兩組患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、

糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平，FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL均采用全自動生化檢測儀進行測定。（4）：采用水銀血壓計測定患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，炎癥因子與尿白蛋白/肌酐的相關性分析通過pearson分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組中男34例，女26例;年齡49～72歲，平均（60.4±4.1）歲。對照組中男61例，女39例;年齡51～70歲，平均（61.1±3.7）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組各觀察指標水平比較 兩組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者血清IL-6、TNF-α、UACR明顯高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。見表1。

2.3 觀察組患者血清IL-6、TNFF-α與UACR的相關性分析 觀察組患者血清IL-6為（18.9±7.2）ng/L，

TNF-α為（25.7±8.1）ng/L;UACR為（39.7±3.6）。血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（r=2.983、3.728，P<0.05）。

3 討論

糖尿病腎病的發病率呈現逐年增高趨勢，糖尿病腎病作為一種微血管并發癥，近些年學者們研究，微炎癥反應在微血管病變的過程中起了重要作用[10-11]，微炎癥狀態與普通的炎癥反應不同，是一種低強度、慢性進展、非微生物引起的非顯性炎癥狀態，表現為人體全身循環中單核吞噬系統衍生的細胞因子（其中研究較多的是TNF-α和IL-6）輕度持續升高，并由此產生一系列細胞間反應，釋放炎癥物質，導致各種并發癥[12]。TNF-α是一種多功能細胞因子，屬于TNF超家族成員，在機體內可以產生多種生物效應，其主要生理作用是促進機體內炎癥反應和調節機體內自身免疫，比如在炎性骨吸收、程序性細胞死亡、自身免疫疾病等疾病中扮演了重要的角色。IL-6是一種主要由單核細胞分泌的多功能細胞因子，可以參與機體內多種生理和病理反應，在免疫細胞的分化和調節中均發揮著重要作用[13-14]。既往研究上述炎癥因子多集中在糖尿病腎病臨床蛋白尿患者[15]，對于早期糖尿病腎病患者鮮有報道。本研究進一步證實，早期糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-6均已明顯高于單純糖尿病患者，差異均有統計學意義（P<0.05）。

臨床上通常將24 h尿蛋白排泄率作為判斷糖尿病腎病病情的指標，但由于24 h尿量收集誤差較大，在臨床應用中的準確性有待提高，而UACR的檢測可以選擇隨機尿進行，減少了收集尿液的誤差，并且作為肌酸代謝的終產物，肌酐主要由腎小球濾過，幾乎不能被腎小管重吸收，一般不受尿量影響，正常情況下排出量保持基本恒定。因此，采用UACR來判斷尿白蛋白排出率更具診斷價值[16]，且已得到臨床的廣泛應用。本研究結果顯示，早期糖尿病腎病患者UACR明顯高于單純糖尿病患者，差異有統計學意義（P<0.05）。

研究顯示，血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（P<0.05）。再次證實TNF-α、IL-6可能參與早期糖尿病腎病的發生、發展。通過既往學者們的研究，TNF-α參與糖尿病腎病的發生、發展，主要扮演的角色：TNF-α可誘導機體內生成氧自由基（ROS），進而引起腎臟局部的氧化應激反應，使腎小球基底膜結構發生改變;TNF-α還可作用于系膜細胞，增加前列腺素（PG）和血小板活化因子（PAF）的合成，從而改變系膜細胞的結構及形態，促進糖尿病腎病的形成[17]。當機體處于高糖環境中時，機體內單核-巨噬細胞和血管內皮細胞等可以促進IL-6分泌[18]。葉美玲等[19]研究結果顯示，比較有蛋白尿與無蛋白尿糖尿病患者，有蛋白尿患者血清IL-6水平明顯升高，并且升高程度與腎小球基膜厚度呈正相關。血清IL-6引起糖尿病腎病的主要原因有：腎小球系膜細胞存在IL-6受體，血清IL-6與受體結合后可以刺激腎小球系膜細胞和細胞外基質的增殖，改變腎小球系膜結構;血清IL-6可以作用于血管內皮細胞，破壞血管內膜結構，促進血栓形成，增加毛細血管通透性;IL-6還可使循環中的白細胞趨化至腎臟局部，加重腎臟局部炎癥反應[20]。因此，通過控制TNF-α、IL-6可能有助于臨床早期糖尿病腎病的治療，為臨床治療提供了一定思路。

參考文獻

[1]王潔，何媛，于珮.糖尿病腎病的相關危險因素分析[J].國際內分泌代謝雜志，2015，35（3）：153-157.

[2]王興寧，李靜，劉亞棟.微量白蛋白尿與肌酐比值在2型糖尿病早期腎損傷中的應用[J].昆明醫科大學學報，2014，35（9）：144-146.

[3]安勇，李建鋒，吳芳，等.早期糖尿病腎病患者腎動脈血流阻力指數與血管內皮生長因子相關性分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28（7）：669-671.

[4]馮國徵，孫秀麗，吳紅梅，等.氯沙坦鉀聯合前列地爾治療早期糖尿病腎病的療效研究[J].國際泌尿系統雜志，2018，38（3）：452-455

[5]張舒媛，王東超，李博，等.糖尿病腎病研究進展[J].世界中醫藥，2015，10（10）：1621-1625.

[6]孟秋云，孫煥香，張福業，等.原發性高血壓患者血壓水平及血壓變異與血管內皮功能相關指標的關系研究[J].泰山醫學院學報，2016，37（3）：254-256.

[7]徐敏，楊麗華.微炎癥狀態相關因子對糖尿病腎病早期的診斷意義[J].醫學臨床研究，2014，31（8）：1575-1577.

[8]權志慧，陳國濤.狼瘡腎炎患者血清維生素D與IL-6、TNF-α水平的研究[J].國際泌尿系統雜志，2018，38（3）：449-452.

[9]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南[M].北京：北京大學醫學出版社，2013：25.

[10]李彥熹.骨化三醇對早期糖尿病腎病患者療效及炎性因子的影響[J].慢性病學雜志，2017，18（3）：321-323.

[11]楊海波，方曉琳，楊玉，等.骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用[J].糖尿病新世界，2016，19（12）：15-17，26.

[12]蘇冬娜，王孌，馬瑞欣.早期糖尿病腎病病人RIP140 與炎癥因子的關系[J].青島大學醫學院學報，2017，53（1）：66-69.

[13] Ridker P M.From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-l：Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection[J].Circ Res，2016，118（1）：145-156.

[14]聶麗萍，曾昭良，潘東.白細胞介素因子與不同分型糖尿病腎病之間的關系探討[J].貴州醫藥，2017，41（8）：830-832.

[15]郭思琪，張明月，張琳，等.糖尿病腎病與主要細胞因子的關系[J].職業技術，2018，17（8）：46-48.

[16]單玲，魯麗，王洋，等.早期糖尿病腎病患者聯合檢測血清CysC與尿mALB/Cr的臨床意義[J].中國現代藥物應用，2016，10（10）：28-29.

[17]王潔，何媛，于珮.糖尿病腎病的相關危險因素分析[J].國際內分泌代謝雜志，2015，35（3）：153-157.

[18]許帥，鄧小鳳，馮秋苑，等.復方血栓通膠囊治療糖尿病腎?、笃诘南到y評價[J].遼寧中醫雜志，2016，43（11）：2249-2253.

[19]葉美玲，楊陽，曹建南.早期糖尿病腎病患者血清Klotho蛋白與VEGF、UACR的相關性研究[J].醫學理論與實踐，2017，30（18）：2673-2675.

[20] Bethunaiekan R，Sahu R，Liu Z，et al.Anti-tumor necrosis factor α treatment of interferon-α-induced murine lupus nephritis reduces the renal macrophage response but does not alter glomerular immune complex formation[J].Arthritis Rheum，2012，64（10）：3399-3408.

（收稿日期：2019-03-07） （本文編輯：姬思雨）