培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療中國兒童急性淋巴細胞白血病的Meta分析

王帥飛，潘秀丹，齊瑩瑩

（1.沈陽醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學專業2017級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.流行病與衛生統計學教研室；3.職業衛生與環境衛生學教研室）

左旋門冬酰胺酶 （L-asparaginase，L-Asp） 在治療兒童急性淋巴細胞白血病 （acute lymphoblastic leukemia，ALL）誘導緩解過程中起著重要作用，對患兒緩解及改善遠期預后意義重大，但因其易出現胰腺炎、過敏、血栓形成、出血、肝功能障礙等臨床不良反應［1-2］，治療需要反復注射，近年來在臨床應用上受到限制。新型ASP制劑培門冬酶 （PEG-ASP）是由人工合成的聚乙二醇復合物與ASP蛋白共價連接而成的復合物，近幾年已被臨床廣泛應用，研究發現其與L-ASP的療效沒有顯著差異［3-4］。目前有關PEG-ASP治療兒童ALL的隨機對照試驗 （Randomized Controlled Trials，RCT）逐漸增多，但這些研究樣本量小，結論未必確切。因此，本文對相關的RCT研究進行Meta分析，以綜合評價PEG-ASP與L-Asp治療兒童ALL的住院天數、用藥次數、療效及安全性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、中國生物醫學文摘數據庫 （CBM）、維普科技期刊全文數據庫 （VIP）、萬方數據庫（WanFang Data）中的相關文獻，檢索年限為2005年至2018年8月。中文檢索詞：培門冬酶、左旋門冬酰胺酶、兒童急性淋巴細胞白血??；英文檢索 詞： Pegaspargase、 L-asparaginase、 Childhood acute lymphoblastic leukemia。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）研究類型：2005年至2018年8月的前瞻性臨床RCT，納入的研究需要得到獨立倫理委員會的批準。（2）研究對象：進行誘導緩解治療的初治ALL患兒，年齡≤18歲，中國人群。（3）干預措施：干預組為含PEG-ASP的化療方案，對照組為含L-ASP的化療方案。 （4）觀察指標：住院天數、給藥次數、完全緩解率、總有效率及不良反應。排除標準：重復文獻，非RCT研究，單純描述性研究，綜述，系統評價，無相關研究數據或不能提取有效數據的文獻。

1.3 質量評價與數據提取 對納入的RCT研究按改良版Jadad量表進行評估 （1～3分視為低質量，4～7分視為高質量），由2名評價員獨立篩選文獻，根據納入及排除標準閱讀文獻題目及摘要，必要時閱讀全文，出現意見分歧時，通過討論或由第3位評價員協助解決。數據提取內容包括：文獻的基本信息、樣本含量、化療方案、住院天數、給藥次數、完全緩解率、總有效率及不良反應等。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，運用Stata 14.0進行發表偏倚分析。連續型變量用加權均數差值 （WMD）及其95%CI表示。二分類變量采用優勢比 （OR）及其95%CI表示，根據各研究的樣本量設置權重，假設檢驗采用Z檢驗，檢驗水準α設為0.05。進行異質性檢驗，若不存在異質性 （P≥0.1，I2≤50%），選用固定效應模型進行分析；若存在異質性 （P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征及質量評價 根據檢索策略及納入和排除標準，共檢索到相關文獻360篇， 其中 CNKI（n＝106）、 CBM （n＝81）、 VIP（n＝65）、 WanFang Data （n＝108）。 經閱讀文題、摘要及全文，排除重復、非臨床研究、與主題無關的研究 （n＝330）， 信息不全的研究 （n＝24）及回顧性研究 （n＝1），最終得到符合標準的RCT研究5篇［5-9］。本研究共納入420例患者，其中PEG-ASP組197例，L-ASP組223例，5篇文獻的基本特征見表1。2組患者性別、年齡等基本資料比較差異無統計學意義，具有可比性。納入的5篇文獻均對患者的基線資料進行了報道，均提到了隨機分配，未提及失訪；2篇文獻［5，8］使用了盲法；1篇文獻［5］描述使用了隨機數字表法。1篇文獻［5］Jadad評分為5分，屬高質量文獻；1篇文獻［8］Jadad評分為3分，另外3篇文獻Jadad評分為 1 分， 屬低質量文獻［6-7，9］。

表1 納入文獻的基本特征

續表1

2.2 住院天數、給藥次數的比較 5篇文獻都報道了含PEG-ASP的化療方案和含L-ASP的化療方案治療初治兒童ALL的住院天數，其中有3篇文獻［5-7］對PEG-ASP組和L-ASP組的給藥次數進行了統計，文獻間異質性小，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明：PEG-ASP組住院天數顯著少于 L-ASP組 （WMD＝-7.54，95%CI：-8.50～-6.57，P＜0.01）。 與 L-ASP組相比，PEG-ASP組的給藥次數較少 （WMD＝-5.42，95%CI＝-5.85～-4.98，P＜0.01）。 見圖1、 2。

圖1 PEG-ASP組和L-ASP組住院天數的Meta分析

圖2 PEG-ASP組和L-ASP組給藥次數的Meta分析

2.3 療效比較 納入的3篇文獻［5-7］可計算完全緩解率、總有效率，文獻間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果發現：PEGASP組與L-ASP組在誘導緩解治療中的完全緩解率 （OR＝1.08， 95%CI： 0.51～2.30，P＝0.84）和總有效率 （OR＝1.63， 95%CI： 0.53～5.08，P＝0.40）比較差異無統計學意義，見圖3、4。

圖3 PEG-ASP和L-ASP在ALL患兒誘導緩解治療中的完全緩解率Meta分析

圖4 PEG-ASP和L-ASP在ALL患兒誘導緩解治療中的總有效率Meta分析

2.4 不良反應的評價 文獻異質性檢驗I2＝0%，P＞0.1，提示均不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。其中PEG-ASP組與L-ASP組的過敏反應 （OR＝0.97， 95%CI： 0.42～2.21，P＝0.94） 和凝血功能障礙 （OR＝0.89，95%CI：0.55～1.43，P＝0.62）的發生率差異無統計學意義。結果見圖5、6。

圖5 PEG-ASP組和L-ASP組過敏反應發生率的Meta分析

圖6 PEG-ASP組和L-ASP組凝血功能障礙發生率的Meta分析

2.5 發表偏倚分析 對住院天數進行Begg′s test，制作漏斗圖。Begg′s test所得P值為0.624，表明無明顯發表偏倚。其漏斗圖見圖7。

圖7 發表偏倚的漏斗圖分析

3 討論

L-ASP廣泛應用于兒童ALL的治療，使其治愈率能顯著提高，長期生存率達80%～90%［10］。2006年PEG-ASP已被FDA批準為ALL的一線治療用藥，2009年后國內開始逐漸應用［11］。有研究以ALL患兒為研究對象，結果發現PEG-ASP組與L-ASP組在誘導緩解治療中的完全緩解率和總有效率比較差異無統計學意義 （P＞0.05），療效相似［12-13］。這與本次Meta分析結果一致。由于納入的文獻對ALL患兒隨訪時間都較短，對L-ASP與PEG-ASP治療的長期療效無法進行Meta分析，因此對長期療效的分析還需要長期的隨訪研究來完善。

本研究有4篇文獻對PEG-ASP和L-ASP的凝血功能障礙發生率進行了統計，3篇文獻對過敏反應的發生率進行了統計，結果發現2組凝血功能障礙和過敏反應的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。 這與程向東［13］的研究報道一致。 國內外關于PEG-ASP和L-ASP的其他不良反應發生率的循證醫學證據很少，為全面了解2組在兒童ALL誘導治療中的安全性，我們需要更多這方面高論證強度的Meta分析研究。

國內一個臨床對照研究發現，采用PEG-ASP治療 ALL患兒住院時間短于 L-ASP（P＜0.05）［14］， 還有研究對 PEG-ASP 和 L-ASP 的住院天數進行Meta分析，也發現PEG-ASP組比LASP 組住院時間短 （P＜0.01）［15］。 與本次 Meta分析結果是一致的。間接提示L-ASP組的住院費用會更多，但納入的文獻對住院費用未進行分析，不能直觀地進行比較。王靜［16］以ALL患兒為研究對象，發現PEG-ASP組比L-ASP組患兒用藥次數少、住院時間短，住院費用明顯降低，與本研究結果一致。為更好判斷PEG-ASP與L-ASP在藥物經濟學方面好與壞，還需更多這方面的研究。

本研究發現PEG-ASP與L-ASP在兒童ALL誘導緩解治療中的療效和不良反應發生率差異無統計學意義。從住院天數、給藥次數的角度來看，PEG-ASP要優于L-ASP。PEG-ASP組患兒住院時間短，既能減少患兒住院費用，又能提高病床周轉率，從而降低醫院運營成本；給藥次數少，可以減少患兒反復注射的痛苦，提高患兒治療質量，值得在臨床上推廣應用。但由于目前相關的研究較少，仍需要大樣本高質量的研究給予支持。