硼替佐米聯合化療治療難治性套細胞淋巴瘤1 例并文獻復習

陳思夢，張家奎，李迎偉，祝金莉，劉凌霄，翟志敏

（安徽醫科醫科大學第二附屬醫院 血液科，安徽 合肥 230601）

0 引言

套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，以成熟B 細胞克隆性擴增為特征，特征性的高表達CyclinD1，伴有t（11，14）（q13；q32）細胞遺傳學異常，占全部非霍奇金淋巴瘤的3-10%，中位生存期為2-3 年[1]。臨床上針對套細胞淋巴瘤目前仍無標準治療方案，傳統單藥或多藥聯合化療的完全緩解率低且很難長期維持。硼替佐米是第一個被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準進入臨床應用的蛋白酶體抑制劑，主要用于多發性骨髓瘤，并獲得較為滿意的臨床療效[2]。近年來對蛋白酶體抑制劑的深入研究，有研究顯示其對套細胞淋巴瘤的良好療效。本研究使用硼替佐米聯合化療治療1 例難治性套細胞淋巴瘤患者，取得了較好的療效，現報道如下。

1 病例資料

患者，男性，54 歲，因“發現腋窩包塊1 年、頸部及腹股溝包塊2 月”于2018 年10 月23 日入住我科?；颊?017年底出現右側腋窩處活動性無痛腫物，后腫物逐漸增大，同時頸部、腹股溝區均出現逐漸腫大淋巴結。2018 年10 月2日于當地醫院查淺表淋巴結彩超：雙側頸旁、腋窩及腹股溝區多發淋巴結增大；胸腹部CT：雙側頸根部、腋窩縱膈、心膈角區、腹腔內、腹膜后、盆腔及雙側腹股溝多發腫大淋巴結；右頸腫塊針吸細胞學：鏡見大量幼稚細胞，提示淋巴系統惡性病變不除外；右側腋窩淋巴結穿刺組織免疫組化示：CD3（-），CD5（+），CD10（-），CD20（+），CD21（+），CD23（-），CyclinD1（+），CD138（-），診斷考慮套細胞淋巴瘤。

2019 年10 月23 日就診我科，入院查體：生命體征平穩，雙側頜下、頸部、腋窩、腹股溝區多發腫大淋巴結，最大位于右側頜下處，約3cm×3cm，質硬，活動度一般，無壓痛。氣管居中，雙肺呼吸音清，心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及。四肢肌力正常，雙下肢無水腫。進一步完善相關檢查，血常規：白細胞計數 9.30×109/L，中性粒細胞計數 4.62×109/L，血紅蛋白 130g/L，血小板計數 232×109/L。乳酸脫氫酶：210U/L。肝腎功能、血栓與止血、免疫十項、男性腫瘤八項、甲狀腺激素、β2 微球蛋白、超敏C 反應蛋白、大小便常規、心電圖均未見異常。骨髓細胞學：分類可見一群淋巴細胞約占41.5%，大小不等，部分細胞胞漿可見突起，考慮淋巴細胞增殖性疾病、淋巴瘤可能；骨髓免疫分型：可測出一群B 淋巴細胞，約占全部有核細胞的12%，免疫表型為CD5+CD19+CD20+SIgM+CD 45++SSC+～++，部分表達CD22，免疫球蛋白輕鏈呈限制性表達（以λ 鏈為主），提示為B 細胞淋巴瘤可能；骨髓病理+免疫組化：套細胞淋巴瘤累及骨髓，瘤細胞表達CD20、Pax-5、CD5、CyclinD1，Ki-67<5%；骨髓FISH p53：陰性。根據Ann Arbor 分期，因患者骨髓受累，且無發熱、盜汗、體重減輕癥狀，故歸為IV 期A 組。同時根據簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統（MIPI），患者年齡54 歲，記1 分；ECOG 評分0 分，記0 分；乳酸脫氫酶值/正常值為0.84，記1 分；白細胞計數最高11.09×109/L，記2 分；總4 分，歸為中危組。最終患者診斷為套細胞淋巴瘤（IV 期A 組，MIPI 中危組，MIPI-c 低中危組）。

治療上，第1 療程化療采用R-DA-EPOCH 方案（利妥昔單抗 600 mg 第1 天，依托泊苷 100 mg+長春地辛 1 mg+表柔比星 30 mg 第2-5 天 維持96 小時，環磷酰胺 1200 mg 第6 天，地塞米松 20 mg 第2-6 天），后復查淺表淋巴結彩超及胸腹CT 提示淋巴結較前僅略有縮小，頜下淋巴結為3×2 cm，提示療效不佳（見圖1）。第2 療程化療調整為R-DHAP 方案（利妥昔單抗 600 mg 第1 天，地塞米松 40 mg 第2-5 天，阿糖胞苷 3 g q12 h 第2 天，順鉑 50 mg 第2-4 天），化療后復查頜下淋巴結縮小至1.5cm×1cm，胸腹CT 提示腹腔包塊進一步縮小，但第三次化療前患者淋巴結再次明顯增大，提示病情再次進展。故第三療程加用硼替佐米聯合治療，采用VR-DHAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔單抗 600mg 第1 天，地塞米松 40mg 第2-5天，阿糖胞苷 3g q12h 第2 天，順鉑 50mg 第2-4 天），后復查胸腹CT 提示淋巴結較前明顯縮小。因患者此前使用大劑量阿糖胞苷治療后均出現嚴重骨髓抑制，故第4 療程調整為VR-CAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔單抗 600mg 第1 天，環磷酰胺 1200mg 第2 天，表柔比星 120mg 第2 天，地塞米松 40mg 第2-5 天），治療后復查淺表淋巴結及腹部包塊均明顯縮小。后繼續應用該方案化療4個療程。治療結束時復查雙側頸部及腹股溝區淋巴結明顯縮小，腋窩縱膈、心膈角區、腹腔內及盆腔腫大淋巴結消失。參考2016-lugano 療效評價標準，療效評估達到CRu。

圖1 患者治療過程中腹腔包塊變化

2 討論

套細胞細胞瘤是一種無法治愈的侵襲性血液惡性腫瘤，預后差，傳統化療并不能長期有效的控制病情。臨床上針對套細胞淋巴瘤目前仍無標準的一線治療方案，常用的包括R-CHOP、R-Hyper CVAD/MA、R-EPOCH 等方案。有研究表明，對于先前未接受治療且不適合或不考慮進行干細胞移植的患者，R-CHOP（利妥昔單抗，環磷酰胺，阿霉素，長春新堿和潑尼松）的完全緩解率雖高達48%，但無進展生存期有限[3]。伊布替尼作為第一代小分子布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，在套細胞淋巴瘤的治療中也表現出了較好的特異性和敏感性，但同時有研究顯示其治療進展期套細胞淋巴瘤的療效不佳且復發率高[4]。因此，選擇有效率高且不良反應較小的化療方案對套細胞淋巴瘤患者十分必要。

套細胞淋巴瘤中常見的分子異常包括p27 的表達降低和NF-κB 途徑的組成性激活，這兩者主要受蛋白酶體降解的調節。硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類似物，能可逆地抑制26s 蛋白酶體對細胞核的抑制作用，誘導細胞周期阻滯和凋亡，從而使得其成為第一個進入臨床的蛋白酶體抑制劑。有學者對蛋白酶體抑制劑作為MCL 的潛在治療方法進行了研究，表明除了調節NF-κB 途徑外，硼替佐米還通過產生活性氧并上調促凋亡蛋白Noxa 誘導MCL 細胞凋亡[5]。Fisher 等人報道的硼替佐米治療 MCL 的Ⅱ期臨床研究顯示，在所治療的 141 例患者中，總體反應率為 33 %，其中包括 8 %的完全緩解和不確定完全緩解，平均反應時間為 9.2 個月，平均疾病進展時間為 6.2 個月[6]。2015 年LYM-3002 試驗研究結果顯示，作為一線治療方案時，R-CHOP 組無進展生存率明顯優于VR-CAP 組。在這項研究中，487 例不適合移植的初診套細胞淋巴瘤患者被隨機分配到接受R-CHOP 或VRCAP 化療組，結果顯示VR-CAP 組中位生存期為90.7 個月，顯著高于R-CHOP 的55.7 個月，且兩組之間沒有發現長期毒性的顯著差異[7]。在美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南中，含蛋白酶體抑制劑的VR-CAP 同樣被推薦用于MCL 的誘導化療。不良反應方面，目前的研究均顯示VR-CAP 方案耐受性較好。研究發現，與R-CHOP 組相比，VR-CAP 組的長期毒性沒有明顯差異，但是近期不良反應有所增加，主要表現為粒細胞減少及血小板減少[7]。

本例患者確診后給予CHOP 樣（R-DA-EPOCH 方案）化療1 療程，后調整為含大劑量阿糖胞苷方案，但療效均不佳，且后者有較明顯骨髓抑制。因此，我們調整為VR-CAP 方案。該方案治療過程中患者并沒有出現明顯的粒細胞或血小板減少，患者耐受性較好。療效方面，該患者治療1 療程后腫大淋巴結及包塊均明顯縮小，后續治療中也未再出現病情進展，最終療效評估也達到CRu。

總之，基于硼替佐米的VR-CAP 方案是難治性套細胞淋巴瘤患者的一種有效的治療方案，且不良反應輕微，耐受性較好。