鼻腔鼻竇畸胎癌肉瘤10例臨床病理分析

黃 雯，吳海波，吳繼鋒

鼻腔鼻竇畸胎癌肉瘤(sinonasal teratocarcinosarcoma, SNTCS)是發生于鼻腔鼻竇的具有高侵襲性的惡性腫瘤，臨床罕見。最早于1984年由Heffner等[1]以“teratocarclnosarcoma”這一術語描述該腫瘤。SNTCS大多發生于鼻腔鼻竇，有少數文獻報道其在篩竇中也可發生[2]。由于SNTCS極其罕見且病理組織形態多樣、結構復雜，取材部位和組織的局限性，易誤診為其他疾病，如嗅神經母細胞瘤、未分化癌等，影響患者的治療及預后。本文現回顧性分析10例SNTCS的臨床病理學特征及免疫表型，并復習相關文獻，旨在提高臨床與病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2011～2019年中國科學技術大學第一附屬醫院(安徽省立醫院)、安徽醫科大學(第一、二、四)附屬醫院確診的10例SNTCS組織標本。10例患者中男性8例，女性2例，年齡28～69歲，平均47.3歲。

1.2 試劑主要試劑：鼠抗人單克隆抗體CK(AE1/AE3)、vimentin(UMAB159)、NSE(5E2)、SMA(UMAB237)均為即用型，購自北京中杉金橋公司；鼠抗人單克隆抗體EMA(E29)為即用型，購自福州邁新公司。兔抗人單克隆抗體Syn(EP158)、CD99(EP8)、desmin(EP15)、Ki-67(UMAB107)均為即用型，購自北京中杉金橋公司。兔抗人多克隆抗體S-100(15E2E2+4C4.9)為即用型，購自北京中杉金橋公司。

1.3 方法免疫組化采用EnVision兩步法染色，標本均經10%中性福爾馬林固定，脫水，包埋，3 μm厚切片，脫蠟至水，檸檬酸高溫高壓抗原修復，3%H2O2浸泡10 min以消除內源性過氧化物酶的活性。一抗4 ℃孵育過夜，二抗室溫孵育15 min，經DAB顯色2～3 min，蘇木精復染3 min，以PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特點患者均以鼻塞伴鼻出血、膿涕量增多、近期癥狀加重，伴頭痛或嗅覺減退前來就診。腫塊均位于鼻腔(其中1例位于鼻腔嗅裂，1例位于篩竇)；CT示6例患者為鼻腔腫物(2例患者腫瘤已破壞鼻腔周圍骨組織)，4例患者為鼻腔息肉。

2.2 病理特征不規則碎組織呈灰紅、灰褐色，部分表面附黏膜，局灶潰瘍，切面為均勻實性，質軟至質中，可見出血、壞死(圖1)。腫瘤呈組織學多形性，由3種胚層成分交織存在。上皮性區域可見分化良好及胞質透明的鱗狀細胞團(圖2)，也可見腺管樣結構，局部內襯纖毛柱狀上皮及黏液上皮，部分腺上皮有明顯異型，呈腺癌樣(圖3)；肉瘤樣區及良性梭形細胞區域圍繞不成熟的鱗狀細胞巢及腺樣結構分布(圖4)，4例中可見軟骨及骨樣組織(圖5)，分化尚成熟，僅1例可見平滑肌樣組織。分化程度不等的神經上皮細胞呈巢、團狀及彌漫分布，神經上皮細胞呈假菊形團樣排列，有些病例可見嗅神經母細胞瘤樣區域(圖6)。

2.3 免疫表型CK和EMA等上皮標志物表達于鱗狀上皮及腺上皮成分，間葉成分表達vimentin；分化成熟的神經組織對Syn、NSE、S-100蛋白表達敏感。原始神經外胚層細胞(特別是小圓形細胞)CD99(圖7)呈彌漫陽性，Syn、NSE呈局灶陽性。desmin均呈陰性，僅1例SMA呈陽性；Ki-67增殖指數40%～60%(圖8)。

2.4 治療及隨訪10例患者隨訪1～93個月(其中1例患者于2019年10月確診為SNTCS)，中位時間27.5個月。10例患者均接受手術治療，術后7例患者接受放療，2例患者接受化療，另1例患者接受靶向藥物治療。截止2019年11月，6例患者存活，4例患者死亡(其中3例患者腫瘤復發或轉移)，復發率為20%，轉移率為10%，生存率為60%。

3 討論

SNTCS是非常罕見的高侵襲性腫瘤，文獻報道不足100例[3]。SNTCS最早由Heffner和Hyams于1984年提出，其最常見的發病部位是鼻腔和鼻竇，偶發于眼眶、顱底、鼻咽、口腔和顱前窩[4]。據文獻報道SNTCS發病年齡為18～79歲，中位年齡為60歲[5]。SNTCS好發于成年男性，亦可偶發于兒童，僅11%的SNTCS患者為女性[5]。

3.1 臨床特點將本組10例SNTCS患者的臨床特征進行分析，結果與文獻報道相符。10例患者發病年齡28～69歲，平均47.3歲，男女比為4 ∶1。鼻腔鼻竇是最多見的發病部位，其余發生于鼻腔嗅裂和篩竇，其中有2例鼻腔占位的患者，腫瘤已侵犯鼻腔周圍的骨組織(2例患者均發生轉移且死亡)。雖然相關研究結果[6]推斷，SNTCS的不良預后可能與腫瘤累及的位置、大小和周圍骨質侵犯相關，但該假設仍未得到驗證，需進一步收集病例進行分析。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 腫瘤為灰白色碎組織,局灶出血 圖2 含有透明細胞的不成熟鱗狀細胞巢圖3 分化各異的腺管結構及周圍肉瘤樣區域 圖4 肉瘤樣區圍繞不成熟的鱗狀細胞巢及腺樣結構分布 圖5 腺癌及肉瘤組織中見骨樣組織 圖6 分化不等的神經上皮細胞,既有分化較為成熟的嗅上皮,排列成菊形團狀,還有散在分布的分化相對原始的神經母細胞 圖7 腫瘤細胞CD99呈陽性,EnVision兩步法圖8 腫瘤細胞Ki-67呈陽性,EnVision兩步法

SNTCS最常見的臨床表現是鼻塞和鼻出血，偶發癥狀為面部疼痛、咳嗽、吞咽困難、頭痛、嗅覺和視力減退等。本組10例患者，均以鼻塞、流涕伴出血前來就診，除了嗅覺減退、頭痛，其余偶發癥狀均未出現，可能與腫瘤的位置、大小以及浸潤程度有關[7]。

3.2 病理特征SNTCS具有畸胎瘤和癌肉瘤的特點，組織發生可能為原始胚胎組織或發育過程中迷離在上呼吸道的多潛能干細胞。該腫瘤包括來自3個不同胚層分化的多種組織成分，這些成分可以是分化成熟或不成熟的[5]。常見的組織成分包括：神經上皮和(或)鱗狀上皮(源自外胚層)，腺樣或管狀結構和(或)纖毛柱狀上皮(源于內胚層)，以及纖維、平滑肌、橫紋肌、骨和軟骨基質(來自中胚層)。典型的腫瘤中有良性和惡性上皮、間葉組織以及神經成分，包括神經上皮、胎兒型的透明鱗狀上皮、癌肉瘤和神經母細胞瘤成分。本組6例患者腫瘤組織內可見胎兒型胞質透明的鱗狀上皮，郭廣秀等[8-9]報道50%～75%的SNTCS患者中能檢及胎兒型的透明鱗狀上皮，且鱗狀上皮已作為診斷SNTCS的線索；6例可見腺癌成分，然而僅3例可見分化良好的鱗狀上皮和纖毛柱狀上皮，2例可見正常腺體成分(黏液腺體)。間葉組織在細胞結構和形態上存在多樣性，可見具有纖維母細胞分化的良性及惡性的梭形細胞成分。當非典型梭形細胞的細胞數量增加、有絲分裂活躍時，提示發生纖維肉瘤。SNTCS可見腺癌、鱗狀細胞癌與纖維肉瘤過度的區域。Heffner等[1,10]在收集的SNTCS病例中查見橫紋肌肉瘤成分，并考慮橫紋肌成分可能是造成腫瘤侵略行為的原因。但在本組10例患者中，均未查見橫紋肌肉瘤區域。Heffner等[1-2,11]報道伴骨組織分化的SNTCS，本組也有4例患者伴骨及軟骨樣分化。SNTCS中亦可包含原始神經外胚層成分，呈原始的小圓形細胞形態，本組7例可見小圓形細胞區，特征性的表達神經母細胞瘤的標記(CD99、NSE均呈陽性，Syn部分陽性)[3,7]。

3.3 鑒別診斷鑒于SNTCS復雜的組織學構成，對SNTCS做出正確的診斷較為困難(特別是在組織較小或者活檢組織不完整時)。SNTCS尤其需與嗅神經母細胞瘤、未成熟畸胎瘤、惡性混合瘤、畸胎瘤惡變、肉瘤樣癌等鑒別[5, 7, 11]。(1)嗅神經母細胞瘤：好發于鼻腔鼻竇，由幼稚的小藍圓細胞組成，部分可見菊形團結構，間質常常疏松水腫，但無SNTCS的上皮和肉瘤等其它成分，兩者可資鑒別。(2)未成熟畸胎瘤：少見于鼻腔鼻竇，雖然有3個胚層成分和多少不等的未成熟神經上皮成分，與SNTCS相似；但無癌和肉瘤成分，有助于鑒別。(3)惡性混合瘤：多由一種成分發生惡變，常為上皮或肌上皮成分，背景易見良性混合瘤成分有助于診斷；SNTCS有多種惡性成分，無良性混合瘤成分，易于鑒別。(4)畸胎瘤惡變：其常由一種成分發生惡變，多數情況下為上皮成分惡變，少數情況下為肉瘤，無SNTCS的多種惡性成分。(5)肉瘤樣癌：細胞常呈梭形，似肉瘤樣，可出現惡性上皮成分，易與SNTCS混淆。肉瘤樣癌無良性上皮和間葉成分以及嗅神經母細胞瘤樣區域，均有助于鑒別。(6)其它：SNTCS還需與惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤等多種腫瘤鑒別。當活檢組織較少時，鑒別非常困難。本組有1例患者曾被誤診為嗅神經母細胞瘤，并接受相關治療，但癥狀無明顯緩解后手術切除腫瘤才明確診斷。因此，完整取材、識別SNTCS向3個胚層分化的特征，對于鑒別診斷非常有利。

3.4 治療及預后目前，SNTCS尚無標準的治療方案，常用的方法是手術加術后放療。Misra等[4]報道86例SNTCS患者的生存率為56.5%，復發率為26.1%，轉移率為10.9%，復發且轉移的幾率為8.7%?！奥摵现委煛?手術+術后放療+化療)可能是較好的治療方法[12]。僅接受術后放療的患者，復發腫瘤中原始的小圓形細胞成分占比最大[7]；一部分患者接受聯合治療后，原始神經外胚層成分呈廣泛的神經成熟現象，而未分化的原始神經外胚層成分，在化療后的標本中完全消失，這也為化療能誘導神經外胚層成分成熟的理論提供形態學依據[13]。本組10例患者，僅2例接受化療，且無患者接受“聯合治療”，所以無法確定SNTCS化療的有效性?；熓欠裼欣赟NTCS患者預后，仍需進行深入分析。

綜上所述，SNTCS屬于罕見的、進展迅速的惡性腫瘤，形態學和組織學均非常復雜，男性患者居多，好發年齡為50歲。由于SNTCS的臨床表現多樣性以及組織學形態的復雜性，該腫瘤易誤診。目前，手術切除輔以術后放療是常見的治療方法，當腫瘤復發或轉移時應行化療，可能會提高患者的生存率。