N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的合成工藝優化

李 杰，賴永莉

(四川衛生康復職業學院 藥學系，四川 自貢 643000)

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一種好發于老年人的神經退行性疾病[1]，以震顫、動作遲緩、肌強直、幻覺和妄想為臨床特征[2]，其嚴重影響了患者的生存質量。據統計，全球約有1000萬以上的老年人罹患PD，PD患者的治療和護理費用已超過570億美元，給患者及其家庭帶來了巨大的經濟負擔[3]。目前對于PD的治療主要以藥物治療為主，其中，雷沙吉蘭是一種新型的單胺氧化酶抑制劑，于2018年1月在中國上市，商品名為安齊來[4]。該藥具有治療作用顯著、副作用小、選擇性和安全性高等優點，無論是單藥治療早期PD還是與左旋多巴聯合治療中晚期PD，都取得很好的治療效果[5]。1作為合成雷沙吉蘭的重要中間體，由于價格昂貴，其經濟價值備受市場關注。目前已有文獻對1的合成方法進行了報道[6-8]，但大多存在試劑昂貴、后處理操作復雜、收率低、反應不充分等問題，導致生產成本較高，價格昂貴。筆者通過查閱文獻，對1的合成方法進行了改進并采用星點設計-響應面法[9]對關鍵步驟進行了工藝優化，以期降低工業化生產成本，減輕PD患者的經濟負擔。

戴榮華等[8]報道的合成路線，以2為原料，經甲酸銨和鋅粉處理后制得3，然后與3-溴丙炔反應得到1。該路線反應步驟較短、操作簡便，具有一定的工業化應用價值。但是，反應中甲酸銨和鋅粉的用量較大，大量鋅粉的排放對環境造成污染。此外，以3-溴丙炔引入炔丙基，由于3結構上氨基含有兩個H，容易產生氨基二取代副產物，使后處理操作復雜，收率降低。因此，筆者參考文獻[10]，對該路線進行了改進：2與甲酸銨和10%Pd/C作用得到3，然后與對甲苯磺酸炔丙酯反應得到1。合成路線如圖1所示。

圖1 N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的合成路線

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑

AV600 核磁共振(NMR)儀(德國 Bruker 公司)，Agilent 1260高效液相色譜(HPLC)儀(美國Agilent公司)，2010A質譜(MS)儀(美國Waters公司)，Scout SPX電子天平(美國Ohaus儀器有限公司)。所用試劑均為市售化學純或分析純。

1.2 1-氨基茚滿(3)的合成

將13.2 g(0.1 mol)2溶于甲醇(200 mL)中，依次加入22.1 g(0.35 mol)甲酸銨和0.78 g(3.6 mmol)10%Pd/C，在48℃下攪拌反應4 h。反應完畢，抽濾，濾液旋干，剩余物用5%鹽酸(30 mL)溶解，乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，用濃氨水調節水相pH值至10，乙酸乙酯(15 mL×5)萃取，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓濃縮得淡黃色油狀物3(11.2 g，84%)。ESI-MS(m/z)：134[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：1.77～1.84(m，2H，CH2)，2.55～2.64 (m，2H，CH2)，3.23～3.29(m，1H，CH)，5.03(t，J=5.81 Hz，2H，NH2)，7.23～7.25(m，3H，Ar-H)，7.56～7.59(m，1H，Ar-H)。

1.3 N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽(1)的合成

將6.7 g(50 mmol)3溶于四氫呋喃(40 mL)中，加入5.0 g(47 mmol)碳酸鈉，攪拌5分鐘后，緩慢滴加15.8 g(75 mmol)對甲苯磺酸炔丙酯的四氫呋喃(20 mL)溶液，約30 min內加完，在室溫下攪拌反應4 h。旋干溶劑，加水(30 mL)，用二氯甲烷(25 mL×3)萃取，合并有機相，依次經10%氫氧化鈉溶液(20 mL×3)、水(10 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓濃縮得棕黃色油狀物，再向該油狀物中加入鹽酸(20 mL)，在60℃下攪拌3 h，反應完畢，減壓濃縮至干，得白色固體，所得固體用異丙醇(20 mL)重結晶，得白色結晶1(8.3 g，80%)。HPLC測得其純度為99.3%，mp 182.3～183.8℃(文獻[11]：mp 182～184℃)。ESI-MS(m/z): 208[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：2.35～ 2.49(s，2H，CH2)，2.55～2.62 (s，1H，CH)，2.82～2.95(m，1H，CH)，3.34～3.52(m，1H,CH),3.63～3.74(s，2H，CH2)，4.81～4.96(s，1H，CH)，7.15～7.36(m，3H，Ar-H)，7.68～7.83(m，1H，Ar-H)，9.96～10.51(m，2H，NH2)。

2 工藝優化

2.1 星點設計

采用星點設計-響應面法對3的合成工藝進行優化。首先根據單因素試驗結果，確定影響3收率的因素為：甲酸銨-底物物質的量比(A)、甲酸銨-10%Pd/C物質的量比(B)、反應時間(C)、反應溫度(D)。然后再用軟件Design-Expert V8.0.6.1進行星點設計，以3的收率(R)為響應值，每個因素設定5個水平，因素與水平見表1。最后利用該軟件預測最佳反應條件，星點設計結果見表2。

表1 因素與水平

表2 星點設計結果

根據表2所得結果對各因素分別建立多元線性回歸模型和二項式擬合模型，得到多元線性方程為：R=64.5+1.0A-0.03B+1.8C-0.15D(r=0.21)；二項式方程為：R=-256.6+53.1A+0.18B+37.5C+6.5D+0.1AB-2.5AC-0.1AD+0.1BC+9.1×10-3BD-0.1CD-6.9A2-7.2×10-3B2-3.6C2-0.1D2(r=0.93)。二項式擬合相關系數r值高于多元線性擬合相關系數r值，故選擇二項式擬合模型對最佳反應條件進行預測。

2.2 響應面優化與預測

根據二項式擬合模型，繪制任意2個因素對收率的三維響應面圖，如圖2所示。

結果表明，在一定范圍內，收率會隨著4個因素數值的改變而達到最高值，每個響應面都有一個最優條件，所得產物在該條件下的收率較高。軟件預測的最優工藝條件是: 甲酸銨-底物物質的量比為3.5∶1、甲酸銨-10%Pd/C物質的量比為98∶1、反應時間4 h、反應溫度48℃；預測收率是83.12%。

圖2 各因素對收率的響應面圖

2.3 工藝驗證

根據確定的最佳反應條件，平行試驗5次，收率分別為83.25%，82.21%，84.12%，83.33%，84.02%，收率平均值為83.38%(RSD為0.8%)，與預測結果相近。

3 結論

本文提供了一種合成N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的改進工藝，利用催化用量的10%Pd/C和甲酸銨體系完成還原胺化反應，避免了大量鋅粉的使用，且催化劑10%Pd/C可以重復利用，具有一定的經濟價值和環保意義。同時，以空間位阻較大的對甲苯磺酸炔丙酯代替現有文獻報道的3-溴丙炔，有效地降低了氨基二取代副反應的發生，提高了收率。最后，應用星點設計-響應面法對關鍵工藝條件進行優化，使總收率達67.2%(以2計)。整個工藝穩定、可行，操作簡單，收率高，試劑廉價易得，具有工業化應用前景。