晚期上皮性卵巢癌腫瘤細胞減滅術后首次洛鉑與紫杉醇的聯合化療效果觀察

顏淑敏，楊炳

遵義醫科大學附屬醫院，貴州遵義 563000

卵巢惡性腫瘤是女性常見的三大腫瘤之一，上皮性卵巢癌占卵巢原發性惡性腫瘤的85%～90%，發病率約為57/100 000[1]。由于卵巢解剖部位特殊，不易觸及，且早期并無特異臨床表現，多數患者就診時病情已為晚期。因此上皮性卵巢癌的主要治療方法為手術治療后進一步輔助化療。紫杉醇(PTX)聯合順鉑(DDP)或卡鉑(CBP)是目前臨床首選的上皮性卵巢癌化療方案[2]。但DDP可導致患者消化道癥狀明顯，還可出現交叉耐藥。洛鉑(LBP)是第3代鉑類抗腫瘤藥物，目前主要用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞白血病[3]的治療。近年來， LBP逐漸用于卵巢癌復發患者的治療中，但未廣泛用于卵巢癌術后的首次輔助化療中。目前關于晚期上皮性卵巢癌患者術后初次應用LBP聯合PTX的治療相關報道較少。本研究采用LBP聯合PTX治療40例晚期上皮性卵巢癌患者，取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月～2019年9月遵義醫科大學附屬醫院婦科的80例晚期上皮性卵巢癌患者，均予腫瘤細胞減滅術，且術后病理均判定為原發性上皮性卵巢癌，手術病理分期為Ⅱ～Ⅳ期，FIGO分期其中Ⅱ期為13例、Ⅲ期為42例、Ⅳ期為25例；病理分型為漿液性腺癌73例、透明細胞癌1例、黏液性腺癌3 例及子宮內膜樣癌3例。納入標準：①接受腫瘤細胞減滅術治療且術后病理確診為原發性上皮性卵巢癌；②術前血清CA125>35 U/mL；③無手術并發癥或其他嚴重合并癥；④肝腎功、血常規無異常；⑤手術病理分期為Ⅱ～Ⅳ期。排除標準：①術后卡氏行為狀態評分(KPS)<70分；②術前給輔助放化療者；③年齡>70歲或者<18歲；④對藥物過敏或不耐受；⑤未定期化療及合并其他腫瘤；⑥觀察期間更換化療方案。 80例患者分為觀察組、對照組各40例。觀察組年齡(52.3±8.1)歲；對照組年齡(51.2±7.8)歲，兩組年齡性別比例具有可比性。本研究經過本院倫理委員會批準，納入者或其家屬均知情同意后簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組采用LBP+PTX方案治療，第1天PTX(紫杉醇) 135～175 mg/m2靜脈點滴；第2天LBP 30 mg/m2靜脈點滴。 對照組采用DDP+PTX方案治療，第1天PTX 135～175 mg/m2靜脈點滴；第2天DDP 75 mg/m2靜脈點滴。兩組患者首次化療均在術后7～10天進行，共3個療程，每個療程間隔3～4周?；熐?天對照組靜脈補液2 500～3 000 mL/d，化療前12、6 h，治療期間兩組均口服地塞米松片20 mg預防紫杉醇的急性過敏反應，用藥期間護胃、監測肝腎功能、血常規，若出現白細胞降低Ⅰ～Ⅱ級，口服地榆升白片；Ⅲ～Ⅳ級，予粒細胞集落刺激因子治療，血小板下降患者，予皮下注射白細胞介素11(IL11)治療。

1.3 療效及不良反應觀察 ①療效判定 治療3個療程后，判定兩組療效。療效評定[4]：完全緩解(CR)為病灶消失且維持時間>4周；部分緩解(PR)為腫瘤2個最大直徑相乘，乘積縮小≥50%，且維持時間>4周；穩定(SD)誒腫瘤病灶變化介于PR與PD之間；進展(PD)為腫瘤病灶最大垂直2徑乘積增加≥25%，或有新病灶出現。測算兩組治療有效率(RR)、疾病控制率(DCR)。RR=(CR+PR)/總例數×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②血清CA125檢測 兩組分別于手術前、每次化療結束時抽取空腹靜脈血5 ml檢測血清CA125(CA125<35 U/ml正常)。③不良反應 觀察兩組治療過程中消化道反應、白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降及肝功受損等不良反應發生情況，按WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應分度標準評價，分為0～IV級[5]。

2 結果

治療后觀察組CR、PR 、SD、PD分別為15、16、3、6例，對照組分別為12、17、3、8例觀察組RR、DCR分別為77.5%、85.0%，對照組分別為72.5%、80.0%。與對照組比較，觀察組RR、DCR高，但差異均無統計學意義。

術前、化療1個周期、化療2個周期、化療3個周期兩組血清CA125水平比較見表1。與術前比較，術后各階段兩組血清CA125水平均下降(P均<0.05)，與對照組比較，化療3個周期時觀察組血清CA125水平低(P<0.05)。

表1 兩組患者術前、化療期間血清CA125 水平

治療過程中觀察組出現消化道反應11例、白細胞下降19例、血小板下降8例、血紅蛋白下降18例及肝功能損害7例，對照組分別為20、13、3、12及9例。與對照組比較，觀察消化道反應發生率(27.5%)低(P<0.05)。

3 討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，大多數卵巢癌患者就診時已屬晚期[6]，晚期卵巢癌經典的治療方案是腫瘤細胞減滅術及術后輔以鉑類為主的聯合化療，目前公認的化療方案是DDP或CBP與PTX聯合化療6～8個療程[7]。

自1965年發現鉑類藥物的抗癌活性后[8]，第1代鉑類藥物DDP及其聯合用藥方案被應用在卵巢癌患者中，取得了很好的臨床療效，但也存在明顯不良反應[9]，如胃腸道癥狀，其發生率高達60%[10]，常常導致患者明顯的食欲不佳、惡心、嘔吐，甚至引起患者脫水、電解質紊亂等。此外，由于鉑離子對腎小管上皮細胞的毒性作用，導致腎功能損傷，反過來降低化療藥物的清除率，從而增加藥物不良反應的發生率[11]。臨床醫生在選擇DDP時可能會被迫減少化療藥物劑量、甚至更改治療方案，而患者因不能耐受藥物嚴重的胃腸道反應，依從性差，過早終止后續療程治療，從而降低化療效果。為減輕DDP所致的消化道癥狀，第2代鉑類藥物- CBP作用機制與DDP相同，治療后的完全緩解率可高達75%左右，但有70%左右復發率[12]，復發患者再次用DDP為基礎的聯合方案化療時效果不滿意，最終出現與CBP交叉耐藥[13]。且CBP對血小板的抑制顯著，限制了長期應用[14]。盡管手術方式、化療方案不斷被改善，但因嚴重不良反應、交叉耐藥等因素影響, 晚期卵巢癌患者的5年生存率無突破性進展[15]。

LBP選用了穩定性更高的“乳酸”離去基團，不良反應明顯減輕；其三圍空間構象是兩種非對映異構體混合物，其中兩種結構各占據1/2，均可與DNA以共價鍵結合，且被平均分配在堿基對中，這種特殊的化學結構是其抗癌作用增強的重要因素，與DDP的抗癌作用相近，且對DDP耐藥細胞株仍有一定效果[16,17]。

本研究選擇LBP聯合PTX方案首次治療腫瘤細胞減滅術后的晚期上皮性卵巢癌，采用CT檢測評估療效，并和DDP聯合PTX方案進行對比，結果顯示，觀察組的有效率及疾病控制率稍高于對照組，但差異不顯著，與既往研究[18]得出結果基本一致。但CT評估療效存在一定局限，尤其是術后殘留腫瘤直徑較小時，CT測量殘留腫瘤大小的敏感性降低。為此，本研究通過檢測血清CA125變化以評估腫瘤對不同化療方案的敏感性。有研究[19]表明，化療后8周內血清CA125水平降至正常的患者，其預后明顯好于超過8周者。本研究結果顯示，兩組患者在行滿意腫瘤細胞減滅術后血清CA125水平急劇下降，且手術后采用不同鉑類制劑聯合紫杉醇治療的每組患者經每次化療后CA125均明顯下降，提示卵巢癌對兩種鉑類制劑聯合紫杉醇化療均敏感。但觀察組血清CA125下降幅度較大，在第2療程結束時已達到正常水平，即轉陰時間≤8周，而對照組在第3療程結束時才達到正常，即轉陰時間>8周。由于血清CA125水平被應用于評估化療藥物敏感性及作為影響預后的獨立危險因子。根據本研究結果，能夠說明上皮性卵巢癌患者對LBP敏感性較好，起效相對較快，預后好。本研究的觀察時間相對較短，且未隨訪遠期生存率情況，所以，得出的結論有待納入大樣本數據長期隨訪進一步驗證。

化療藥物不僅可以殺滅代謝旺盛的癌細胞，還可對更新快的正常細胞造成影響，導致不良反應的發生[20]。在DDP的聯合化療方案中，除肝腎功能損害不良反應外，消化道反應尤為突出[21]，患者常常難以耐受嚴重的惡心、嘔吐等胃腸道癥狀而不能堅持足療程化療，生活質量差，依從性不好，從而影響治療效果。本研究結果表明，對照組用藥期間經水化處理后雖未出現明顯的腎功能損害，但化療前后的水化過程，影響患者正?；顒?、延長了患者的住院時間，并增加了經濟負擔。此外，對照組消化道不良反應的發生率明顯高于觀察組，且觀察組主要表現為Ⅰ級消化道反應，絕大多數患者能耐受，多可自行緩解，而對照組出現Ⅱ～III級消化道癥狀明顯多于觀察組，患者多不能耐受，需要使用中樞性止吐藥才能減輕癥狀。張雪梅等[22]研究表明，骨髓抑制為LBP的主要不良反應。而本研究中，觀察組骨髓抑制發生率較對照組高，但差異無統計學意義。以上結果表明，與對照組比較，盡管觀察組也存在肝功能損害、骨髓抑制及胃腸道反應等不良反應，但在化療耐受性方面對照組更具有優勢。

綜上所述，LBP聯合PTX對腫瘤細胞減滅術后的晚期上皮性卵巢癌患者治療效果較好，可在較短的時間內降低患者血清CA125水平，且胃腸道癥狀更輕。