潘建忠 唐艷
[摘要]Pax2基因是一種重要的轉錄調控因子,在中樞神經系統、耳朵、眼睛、腎臟等組織中和輸尿管、膀胱、乳腺等上皮細胞中表達,尤其在間充質向上皮轉化的過程中表達較高。Pax2基因在腎臟發育和分化過程中發揮重要調控作用,其介導的轉錄調控涉及miRNA等上游調控分子及HGF、IF-5等下游靶分子;淇在調控細胞增殖、分化及腎臟疾病的演進過程中亦發揮關鍵作用。因此,對Pax2在腎臟疾病中的研究進展作一概述對腎臟疾病的診治具有重要意義。
[關鍵詞]Pax2基因;轉錄調控;腎臟疾病;腫瘤
[中圖分類號]R2349.6 [文獻標識碼]A [文章編號]2107-2306(2020)04-245-01
進化上相對保守的發育轉錄基因家族PAX是序列特異性DNA結合蛋白,在多種組織中發揮重要作用,配對盒基因2(Pairedbox2,Pax2)是PAX基因家族成員之一,最新文獻表明Pax2在腎臟疾病,尤其是腎臟惡性腫瘤的發生、發展、侵襲/轉移等方面調控作用顯著。本文就其分子結構、功能及其在腎臟疾病中的調控作用作一綜述。
1.Pax2基因結構與功能
1.1Pax2分子結構
Pax2屬于同源基因“配對框”家族的轉錄因子,位于人10號染色體10q24和q25區附近,由跨越約70kb的12個外顯子組成;外顯子2-4編碼長約128個氨基酸DNA的高度保守結合域,稱為配對域(Pairedboxdomain),主要與靶基因的啟動子序列相結合,其DNA結合位點共同序列是T-GTCAYGCRTGA;外顯子5編碼1個高度保守的結構域,行使轉錄抑制調節,下調Pax2的轉錄活性;外顯子7編碼同源域,其功能具體尚未知;外顯子8-10編碼轉活域,該區域對下游靶基因的激活或抑制起關鍵作用”。
1.2Pax2基因功能
Pax2在表觀遺傳調控具有組織特異性,其在胚胎發生和腫瘤發生發展中起著重要作用。研究表明,在Pax2蛋白的特異性調節下,內耳,腎臟,輸尿管,Wolffin和Millerian導管(包括輸卵管,子宮和陰道)等的上皮結構在時間和空間上能夠正常發育2,是細胞正常增殖、分化及器官形成的關鍵調控因子。
2.Pax2的表達調控
2.1Pax2與Nunx2
研究發現,Pax2增強Runx2的轉錄活性,激活MAPK通路,調控Runx2促進小鼠骨髓間充質干細胞(mousebonemarrowmesenchymalstemcell,mMSCs)的成骨4。
.2Pax2與Grg4因子
Groucho相關基因4(Grouchorelatedgene4,Grg4)是Grouchol/TLE家族蛋白,作為核心抑制因子,其復合物含有一種磷酸酶PPMIB是Pax2募集到染色質的Groucho4阻遏復合物的重要組成部分,PPMIB可以使Pax2激活結構域去磷酸化來促進靶基因沉默,抑制目的基因轉錄3。
2.3Pax2與WT1
pax2被認為是Wilms腫瘤抑制基因WTI的轉錄抑制靶點,可能在Wilms腫瘤的發病機制中起作用。
3.Pax2對下游靶基因的調控
3.1Pax2與Liml
研究表明,Pax2/Pax8純合子變異胚胎不能表達Lim1,而Liml失活的純合鼠胚胎輸尿管中的Pax2的表達正常5,提示Liml是Pax2蛋白的靶基因。
3.2Pax2與N-myc
Pax2與N-mye共同作用,形成一個正向自分泌反饋環路,從而調節間充質細胞的增殖和凋亡%。
3.3Pax2與Wnt4
Wnt4是分泌型糖蛋白WNT家族成員,在后腎的間充質上皮化過程中發揮著自身調節因子的作用。
Pax2與腎臟腫瘤
4.1Pax2與成人腎臟腫瘤
研究發現,通過抑制Pax2的表達,可以促進腎癌細胞死亡,抑制癌細胞增殖,并能提高癌細胞對化療藥物的敏感性[7]。
4.2Pax2與小兒腎臟腫瘤
WT是兒童腎臟腫瘤中最多見的腫瘤,占兒童腎臟腫瘤的85%[8],有研究者在兒童WT回顧性研究中發現,WT的上皮和胚層成分的Pax2染色強,呈彌漫性染色(97%的病例);
綜上所述,Pax2蛋白在腎臟疾病,尤其是惡性腫瘤的發生發展中扮演著重要角色。
參考文獻
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資助項目:成都市科技局科研課題(No.2015-HMO1-00371-SF)通訊作者:唐艷(E-mial:3398194967@qq.com)